이 글은 AI가 단독으로 생성했으며 사람이 직접 작성하지 않았습니다. 내용을 신중히 판단하시거나, AI에 정확성 검증을 맡겨 보세요.
AI 번역简体中文한국어
주요 통찰
이번 호에서는 GPCR 신호 조절, 분자 표지와 공간 오믹스, 극저온 전자현미경 기법, 이온 채널과 신경 활동, 단백질 설계, 엽록체 단백질 수송, CTP 합성, 표적 단백질 분해 등을 다룬 논문 54편을 소개한다.
GPCR의 인식, 동역학과 신호 조절(17편)
01 · 진통 효과를 가역적으로 광제어하는 오피오이드 효능 스위치
Cell · 게재일/권·호 발행일: 2026-10-15
저자: Luca Posa, Giovanna R. Romano, Xiang Ji, Saif Khan, Antonina L. Nazarova, Sheida Sharghi Moshtaghin, Bruno Paz, Gye Won Han, Anisul Arefin, Alberto J. Gonzalez-Hernandez, Ipsit Srivastava, Saheem A. Zaidi, Kenny Calderon-Godinez, Zixin Zhang, Aaliyah S. Tyson, Mohsen Ranjbar, Kristen E. Pleil, Kanupriya Pande, Vsevolod Katritch, Cornelius Gati, Dirk Trauner, Joshua Levitz
μ 오피오이드 수용체는 진통제의 주요 표적이지만, 전신 투여로는 약물이 작용하는 부위를 한정하기 어렵고 진통 효과와 이상반응을 분리하기도 쉽지 않다. 연구진은 빛을 비추면 저효능 상태와 고효능 상태 사이를 가역적으로 전환해 수용체 신호를 제어할 수 있는 광전환 작용제 AM-3를 개발했다. 두 상태의 수용체 복합체 구조에서는 서로 다른 결합 방식이 관찰됐으며, 이에 따라 리간드, 수용체, G 단백질의 동역학도 달라졌다. 마우스 통증 모델에서 AM-3는 가역적이고 반복 가능한 광제어 항침해수용 효과를 보였다. 저자들은 이상반응이 적게 나타난 점을 제한적인 뇌 내 축적 및 국소 광활성화 가능성과 연관 지었다. 이 연구는 수용체 효능과 국소 진통을 연구할 새로운 도구를 제공한다. 다만 현재 근거는 동물실험에서 나온 것으로, 이를 바탕으로 사람에서의 유효성과 안전성을 판단할 수는 없다.
핵심 내용 · AM-3는 가역적 광전환으로 수용체 활성화 효능을 바꾸어 마우스에서 국소적이고 반복 가능한 진통 제어를 구현했다.
저자: Katarina Nemec, Bálint Mészáros, Georgios Skiniotis, Scott C. Blanchard, M. Madan Babu
GPCR의 리간드 결합과 신호 출력은 단순한 스위치 작용이 아니라 원자 간 접촉, 수용체의 입체구조, 세포 내 경로에 걸친 다층적 과정이다. 이 종설은 복잡성 수준에 따라 최근 연구를 단계적으로 통합하며, 수용체가 세포 외 신호를 인식하고 리간드에 의해 입체구조가 변한 뒤 다양한 신호 어댑터 분자 및 세포 내 경로와 상호작용하는 과정을 논의한다. 특히 맥락 의존성을 강조한다. 같은 수용체라도 상호작용하는 분자, 조절 상태, 질병 환경에 따라 거동이 달라지므로 정적 구조로 설명할 수 있는 부분은 제한적이다. 저자들은 이러한 이해가 더 선택적인 개입 방법을 찾는 데 어떻게 기여할 수 있는지도 살펴본다. 이 글의 가치는 구조와 기능을 연결하는 다중 스케일의 틀을 제시해, 서로 연관돼 있지만 단순히 동일시할 수는 없는 여러 실험 수준의 결과를 이해하도록 돕는 데 있다.
핵심 내용 · GPCR의 약리 작용을 이해하려면 리간드 접촉, 입체구조 변화, 세포 신호를 하나의 틀 안에서 살펴봐야 한다.
Journal of the American Chemical Society · 게재일/권·호 발행일: 2026-01-14
저자: Jun Xu, Ruoyi Qiu, Alexander M. Garces, Harald Hübner, Xinyu Xu, Chengyu Hao, Dorothee Weikert, Peter Gmeiner, Michael T. Lerch, Brian K. Kobilka
α2A 아드레날린 수용체의 신호 출력은 막관통 코어의 영향뿐 아니라 유연한 무질서 영역의 조절도 받을 수 있다. 연구진은 여러 조합의 단분자 FRET 표지를 이용해 실시간 입체구조 변화를 관찰했다. 그 결과, 활성화에 필요한 TM6의 바깥쪽 움직임에는 높은 에너지 장벽이 존재하며, 부분적으로 무질서한 세포외 고리 ECL2는 리간드에 따라 서로 다른 동역학적 거동을 보이는 것으로 나타났다. 길이가 긴 세 번째 세포내 고리 ICL3는 기저 상태에서 막 가까이에 위치하며 비교적 조밀한 구조를 이루고, 신호 전달 분자와의 결합에 음성 알로스테릭 효과를 나타냈다. ICL3의 여러 기능적 하위 상태는 키나아제에 의한 인산화와 약물 효능의 영향도 받았다. 이 결과는 무질서 고리 영역이 수동적인 연결부가 아니라 동적 조절 모듈임을 보여주며, 같은 수용체가 리간드에 따라 서로 다른 신호 양상을 나타내는 이유를 설명하는 데 도움을 준다.
핵심 내용 · GPCR의 무질서 고리 영역은 동적인 입체구조 변화를 통해 리간드 효능과 신호 분자 결합을 조절할 수 있다.
저자: G. Glenn Gregorio, Matthieu Masureel, Daniel Hilger, Daniel S. Terry, Manuel Juette, Hong Zhao, Zhou Zhou, Jose Manuel Perez-Aguilar, Maria Hauge, Signe Mathiasen, Jonathan A. Javitch, Harel Weinstein, Brian K. Kobilka, Scott C. Blanchard
GPCR 리간드의 효능 차이는 수용체와 G 단백질이 활성화되는 과정의 동역학적 차이에서 비롯될 수 있다. 연구진은 단분자 FRET로 β2 아드레날린 수용체 TM6의 움직임을 추적하고, Gs의 유무에 따라 효능이 다른 리간드들이 미치는 영향을 비교했다. 부분 작용제와 완전 작용제는 TM6를 서로 다른 방식으로 조절했으며, 이는 GDP가 결합한 수용체–Gs 복합체의 형성 속도와 이후 뉴클레오타이드 교환 효율에 영향을 주었다. 기존의 정적 구조에 충분히 반영되지 않았던 일시적인 뉴클레오타이드 결합 상태도 포착됐다. 이 연구는 리간드 결합 포켓과 G 단백질의 뉴클레오타이드 결합 포켓 사이의 알로스테릭 연계를 동적인 과정으로 보여준다. 약물 효능은 특정 최종 상태의 입체구조뿐 아니라 상태 전환의 속도와 경로에도 좌우된다는 점을 시사한다.
핵심 내용 · 리간드는 수용체의 움직임과 뉴클레오타이드 교환 동역학을 바꾸어 Gs 활성화 정도를 달리한다.
저자: Jiawei Zhao, Matthias Elgeti, Evan S. O’Brien, Cecília P. Sár, Amal EI Daibani, Jie Heng, Xiaoou Sun, Elizabeth White, Tao Che, Wayne L. Hubbell, Brian K. Kobilka, Chunlai Chen
μ 오피오이드 수용체는 진통제의 주요 표적이다. 리간드가 서로 다른 내재 효능을 나타내는 원리는 단일 구조가 아니라 동적인 입체구조 변화를 통해 이해해야 한다. 연구진은 이중 전자 공명과 단분자 FRET를 결합해 수용체의 세포질 쪽에서 서로 다른 시간 척도로 전환되는 여러 상태를 확인했다. 이 가운데 사전 활성화 구조는 G 단백질과 결합할 수 있었고, 완전 활성화 구조는 삼자 복합체에서 GDP의 친화도를 크게 낮췄다. 이는 결합과 실질적인 활성화가 완전히 동일한 단계는 아님을 보여준다. 저자들은 β-arrestin-1과 Gi가 수용체 코어와 상호작용하는 방식도 비교했으며, β-arrestin-1은 친화도와 특이성이 모두 더 낮았다. 이 결과는 리간드별 입체구조 분포와 하위 신호 전달 효능 사이의 연관성을 제시하고, 오피오이드 수용체의 신호 선택성을 분석할 동역학적 근거를 제공한다.
핵심 내용 · μ 오피오이드 수용체의 사전 활성화 상태와 완전 활성화 상태는 G 단백질 결합과 GDP 방출에서 서로 다른 역할을 한다.
저자: Jonathan C. Deutsch, Daniel Hilger, John Janetzko, Charles M. Schroeder, Steven Chu, Brian K. Kobilka, Rabindra V. Shivnaraine
수용체가 활성화된 뒤 G 단백질은 α 나선 도메인을 열어야 뉴클레오타이드 결합 부위를 노출하고 교환을 완료할 수 있다. 연구진은 단분자 FRET로 μ 오피오이드 수용체와 결합한 Gi를 직접 관찰하며, 리간드와 뉴클레오타이드 상태에 따른 도메인 움직임을 비교했다. 그 결과, 수용체의 멀리 떨어진 부위에 결합한 리간드도 G 단백질 동역학에 영향을 줄 수 있었으며, 효능이 높은 작용제일수록 G 단백질이 뉴클레오타이드 친화도가 낮은 열린 상태로 전환되도록 더 쉽게 유도했다. 교환 과정에서 나타나는 일시적인 중간 상태도 포착됐다. 이 연구는 약물 작용의 관찰 범위를 수용체 자체에서 결합 파트너로 확장했다. G 단백질 입체구조 앙상블의 알로스테릭 조절 역시 오피오이드 리간드의 효능을 결정하는 기전의 한 층위이며, 수용체 변화에 뒤따르는 전적으로 수동적인 결과만은 아니라는 점을 보여준다.
핵심 내용 · 오피오이드 리간드의 효능 차이는 Gi의 도메인 움직임과 뉴클레오타이드 교환 과정에도 전달될 수 있다.
저자: Marina Casiraghi, Haoqing Wang, Patrick C. Brennan, Chris Habrian, Harald Hübner, Maximilian F. Schmidt, Luis Maul, Biswaranjan Pani, Sherif M. F. M. Bahriz, Bing Xu, Nico Staffen, Tufa E. Assafa, Bohan Chen, Elizabeth White, Roger K. Sunahara, Asuka Inoue, Yang K. Xiang, Robert J. Lefkowitz, Ehud Y. Isacoff, Nathaniel Nucci, Peter Gmeiner, Michael T. Lerch, Brian K. Kobilka
β2 아드레날린 수용체는 일반적으로 Gs를 더 선호하고 Gi와는 상대적으로 약하게 결합한다. 이러한 선택성은 복합체가 형성되는지 여부만으로 설명할 수 없다. 연구진은 Gi 편향 작용제 LM189를 확보하고 구조 및 생물물리학적 근거를 종합해, 서로 다른 G 단백질과 결합하는 데 필요한 수용체 상태를 비교했다. 그 결과, 세포내 고리 ICL2와 막관통 나선 TM6의 특정 입체구조가 함께 Gs와 Gi를 구별하는 데 관여하며, 수용체 동역학 역시 이러한 선호도와 관련된 것으로 나타났다. 이 연구는 G 단백질 선택성을 고정된 서열 특성으로 보기보다 수용체 내부의 가변적인 입체구조 특성과 연결한다. 이는 편향 작용제를 이해할 기전적 근거를 제공하며, 신호 선택성을 평가할 때 구조적 상태와 기능 측정을 함께 살펴봐야 함을 시사한다.
핵심 내용 · ICL2와 TM6의 입체구조 차이는 β2 수용체가 서로 다른 G 단백질과 결합하는 선호도에 함께 영향을 준다.
저자: Annika Ullrich, Johannes Schneider, João M. Braz, Eduard Neu, Nico Staffen, Markus Stanek, Jana Bláhová, Tamsanqa Hove, Tamara Albert, Anni Allikalt, Stefan Löber, Karnika Bhardwaj, Sian Rodriguez-Rosado, Elissa Fink, Tim Rasmussen, Harald Hübner, Asuka Inoue, Brian K. Shoichet, Allan I. Basbaum, Bettina Böttcher, Dorothee Weikert, Peter Gmeiner
5-HT1A 수용체는 통각 조절에 관여하지만, 신호 편향을 이용해 적절한 약리학적 특성을 확보하는 방법은 여전히 주요 연구 과제다. 저자들은 화합물 라이브러리에서 출발해 이중 부위 작용제 ST171을 확보했다. ST171은 주로 Gi/o를 활성화하고 Gs 활성화는 보이지 않았으며, β-arrestin 모집도 약했다. 또한 급성 및 만성 통증 모델에서 효과를 나타냈다. 극저온 전자현미경으로 ST171 복합체와 기존 작용제 befiradol의 Gi 및 Gs 복합체를 비교한 결과, 리간드마다 서로 다른 바깥쪽 결합 부위를 차지하고 이에 따라 수용체의 입체구조도 달라지는 것으로 나타났다. 분자 동역학 분석은 이러한 차이를 설명하는 데 추가적인 도움을 주었다. 이 연구는 결합 방식, 신호 선택성, 모델에서의 진통 효과를 연결한다. 다만 결과는 여전히 기전 및 전임상 수준의 근거이므로, 사람에서의 유효성이나 안전성상의 이점을 직접 입증하지는 않는다.
핵심 내용 · 바깥쪽 부위의 결합 방식과 수용체 입체구조의 차이는 5-HT1A 작용제의 신호 편향을 구조적으로 설명해 준다.
저자: Geng Chen, Jana Bláhová, Nico Staffen, Harald Hübner, Nadja Nunhöfer, Chen Qiu, Peter Gmeiner, Dorothee Weikert, Yang Du, Jun Xu
GPCR의 이량체 형성은 약물의 작용 방식을 바꿀 수 있으며, GPR3는 이량체에 특이적인 조절의 한 사례를 보여준다. 연구진은 GPR3가 살아 있는 세포에서 상시적으로 동종이량체를 형성하며, 억제제 AF64394가 이 상태에 음성 알로스테릭 조절제로 작용한다는 사실을 발견했다. 억제제가 결합한 이량체와 그 Gs 복합체의 극저온 전자현미경 구조를 분석한 결과, 리간드는 막관통 이량체 계면에 자리 잡고 있었다. 저자들은 이 리간드가 수용체가 Gs와 접촉할 때 해리되는 것을 막고, 관련 막관통 영역을 비활성 상태와 유사한 중간 구조로 묶어 두어 Gs 결합을 감소시킨다고 제안했다. 구조 및 기능 분석 결과는 수용체의 올리고머 상태가 약리학적 선택성을 결정하는 요인이 될 수 있음을 보여주며, 알로스테릭 억제를 연구할 때 수용체 사이의 상호작용도 고려해야 함을 시사한다.
핵심 내용 · GPR3의 이량체 계면은 기존 리간드 결합 포켓과는 다른 음성 알로스테릭 조절 경로를 제공한다.
저자: Guodong He, Maik Pankonin, Guojing Yu, Haiyan Xu, Huan Li, Maximilian Salomon, Hossein Batebi, Xue Guo, Shuhao Zhang, Fang Kong, Li Zhan, Xiaoou Sun, Qingqing Ma, Lan Hua, Sheng Ding, Chuangye Yan, Xin Chen, Zhaobing Gao, Peter W. Hildebrand, Xiangyu Liu
이 프리프린트는 μ 오피오이드 수용체가 서로 다른 신호전달 단백질을 어떻게 선택하는지 다룬다. 저자들은 뚜렷한 G 단백질 편향성을 보이는 작용제를 확보하고, 이 작용제가 결합한 수용체–Gi 및 수용체–GRK2 복합체의 극저온 전자현미경 구조를 규명했다. 여기에 기능 및 동역학 데이터를 종합해 단계적 관문 모델을 제안했다. 이 모델에서 TM7의 구조 변화는 최종 점검 단계로 작용해 이후의 β-arrestin 동원에 영향을 준다. 따라서 수용체가 활성화 과정의 일부를 거쳤더라도 모든 신호전달 경로가 이어서 활성화되는 것은 아니다. 이 연구는 편향성 약리 작용을 단일 활성 구조의 차이가 아니라 여러 단계에 걸친 선택의 결과로 해석한다. 다만 현재 근거는 프리프린트에 제시된 구조와 실험계에서 나온 것으로, 이 작용제가 임상적으로 더 안전하다고 판단할 수는 없다.
핵심 내용 · TM7의 동적 변화는 최종 점검 단계로 작용해 GPCR의 신호전달 단백질 선택에 관여할 수 있다.
신경펩타이드 Y 계열의 수용체들은 식욕과 감정 조절에서 서로 다른 역할을 하며, 리간드의 작은 변화도 수용체 선택성을 바꿀 수 있다. 연구진은 PYY(3–36)와 NPY가 각각 결합한 Y2 수용체–Gi의 극저온 전자현미경 구조를 규명하고, 세포 실험 및 시뮬레이션을 통해 앞쪽 아미노산 두 개가 제거된 PYY가 Y2에는 여전히 효과적으로 작용하면서 Y1은 같은 방식으로 활성화하지 못하는 이유를 설명했다. 이어 하위 신호전달 경로를 비교한 결과, Y2는 활성화 후 G 단백질 신호전달을 더 선호했지만 Y1에서는 G 단백질과 β-arrestin 사이에 같은 편향성이 나타나지 않았다. 이 연구는 리간드 인식의 차이를 신호전달 편향성과 연결하며, 같은 계열의 수용체라도 동일한 리간드 결합 및 기능 모델을 일률적으로 적용할 수 없음을 시사한다.
핵심 내용 · Y2는 리간드 인식 특성과 G 단백질 신호전달 선호도 모두에서 같은 계열의 Y1 수용체와 차이를 보인다.
저자: Chaehee Park, Jinuk Kim, Seung-Bum Ko, Yeol Kyo Choi, Hyeongseop Jeong, Hyeonuk Woo, Hyunook Kang, Injin Bang, Sang Ah Kim, Tae-Young Yoon, Chaok Seok, Wonpil Im, Hee-Jung Choi
NPY는 섭식과 불안 등 다양한 생리 과정에 관여하지만, Y1 수용체와의 구체적인 상호작용을 온전히 설명할 구조적 근거는 부족했다. 연구진이 NPY–Y1–Gi1 복합체를 분석한 결과, 펩타이드의 펼쳐진 C 말단이 수용체의 막관통 중심부로 들어가고, 아미드화된 말단 잔기는 결합 포켓 바닥에 자리 잡는 것으로 나타났다. 동시에 NPY의 나선 영역과 N 말단 영역은 수용체의 세포외 고리에 접촉해 높은 친화도의 결합에 추가로 기여했다. 구조 분석과 돌연변이 실험은 여러 영역이 협력하는 이러한 인식 모델을 뒷받침한다. 이 결과는 온전한 펩타이드의 여러 부분이 각각 활성에 영향을 줄 수 있는 이유를 이해하고, Y1과 다른 NPY 수용체의 선택성을 비교하는 근거가 된다. 하나의 국소적 접촉만으로 모든 약리학적 특성을 설명할 수는 없다는 뜻이다.
핵심 내용 · NPY의 막관통 포켓 결합과 세포외 고리 접촉이 함께 Y1 수용체의 인식과 활성화를 뒷받침한다.
저자: Elissa A. Fink, Jun Xu, Harald Hübner, Joao M. Braz, Philipp Seemann, Charlotte Avet, Veronica Craik, Dorothee Weikert, Maximilian F. Schmidt, Chase M. Webb, Nataliya A. Tolmachova, Yurii S. Moroz, Xi-Ping Huang, Chakrapani Kalyanaraman, Stefan Gahbauer, Geng Chen, Zheng Liu, Matthew P. Jacobson, John J. Irwin, Michel Bouvier, Yang Du, Brian K. Shoichet, Allan I. Basbaum, Peter Gmeiner
α2A 아드레날린 수용체는 비오피오이드 진통제의 잠재적 표적이지만, 기존 약물은 흔히 진정 작용을 동반한다. 연구진은 기존 약물과 다른 새로운 골격을 찾기 위해 3억 개가 넘는 가상 분자를 도킹 스크리닝하여 활성을 가진 리간드군을 확보했다. 이 중 상당수는 부분 작용제 특성과 Gi·Go 신호전달 편향성을 보였다. 두 작용제의 복합체 구조를 실험적으로 규명한 결과는 도킹 예측을 뒷받침하고 후속 최적화의 근거를 제공했다. 초기 유효물질과 유사체 중 일부는 여러 생체 내 통증 모델에서 표적에 의존하는 진통 효과를 보였으며, 이에 상응하는 진정 작용은 관찰되지 않았다. 이 연구는 대규모 구조 기반 스크리닝과 실험 검증을 연결하는 접근법을 보여주며, 같은 수용체라도 리간드에 따라 약리 작용이 달라질 수 있음을 시사한다. 다만 이는 여전히 전임상 근거로, 곧바로 인체 치료상의 이점으로 해석할 수는 없다.
핵심 내용 · 구조 기반 스크리닝으로 발굴한 새로운 α2A 작용제는 동물 모델에서 진통 효과와 진정 효과를 분리할 가능성을 보여주었다.
Signal Transduction and Targeted Therapy · 발표일/권호 발행일: 2023-05-03
저자: Thian-Sze Wong, Guangzhi Li, Shiliang Li, Wei Gao, Geng Chen, Shiyi Gan, Manzhan Zhang, Honglin Li, Song Wu, Yang Du
신경퇴행성 질환과 정신질환은 원인이 복잡하고 이질적이어서, 단일 분자의 변화만으로는 모든 증상을 설명하기 어렵다. 이 종설은 GPCR을 중심으로 관련 질환에서 여러 수용체가 수행하는 역할과 수용체의 기전 및 구조 연구가 새로운 약물 개발 기회로 이어지는 과정을 정리한다. 저자들은 새롭게 주목받는 표적과 최근 약물 연구의 진전에 초점을 맞추되, 수용체 수준의 이해를 다인성 질환이라는 맥락에서 논의한다. 이 논문은 표적과 연구 방향을 전반적으로 정리한 것으로, 다뤄진 모든 수용체의 치료적 유용성이 같은 수준으로 검증되었다는 뜻은 아니다. 신경정신질환의 생물학적 문제를 조절 가능한 수용체 시스템과 연결하면서도, 기초 기전의 이해가 효과적인 치료적 개입으로 이어지기까지는 더 많은 근거가 필요하다는 점을 짚는 데 가치가 있다.
핵심 내용 · GPCR은 신경정신질환에 개입할 수 있는 다양한 경로를 제공하지만, 표적으로서의 가치는 질환의 이질성을 고려해 판단해야 한다.
저자: Yezhou Liu, Aijun Liu, Xinyu Li, Qiwen Liao, Weijia Zhang, Lizhe Zhu, Richard D. Ye
CXCL12–CXCR4 신호전달은 조혈세포의 위치 결정과 종양 관련 과정에 관여하지만, 작용제가 결합한 활성 구조는 그동안 충분히 밝혀지지 않았다. 연구진은 CXCL12–CXCR4–Gi 복합체의 고해상도 극저온 전자현미경 구조를 확보해 리간드와 수용체가 일대일로 결합하며, 케모카인 인식의 두 부위 모델에 부합한다는 것을 보여주었다. 리간드의 N 말단은 막관통 포켓으로 들어가 수용체 내부에서 활성화에 기여하는 접촉을 형성했다. 구조 분석, 기능 실험, 계산 분석은 이러한 상호작용이 수용체의 구조 변화 및 G 단백질 활성화로 어떻게 이어지는지 설명한다. 이 연구는 길항제 결합 구조에서 얻은 지식에 활성 상태에 대한 이해를 더해, 동일 수용체의 서로 다른 약리학적 상태를 이해할 토대를 제공한다. 다만 새로운 임상적 개입 방안을 직접 확립한 것은 아니다.
핵심 내용 · CXCL12가 결합한 활성 상태 구조는 리간드 인식에서 G 단백질 활성화로 이어지는 CXCR4의 작동 기전을 더욱 완전하게 보여준다.
저자: Rui Wu, Na Li, Zhihui Wen, Ya Wang, Shitian Li, Hao Zhou, Yuehong Huang, Xiao Xie, Xiaoyun Zhao, Xiaohui Wang, Shaoxin Tao, Guoliang Chai, Tongfei A. Wang, Zhen Li, Peng R. Chen, Miao Jing
많은 GPCR은 아직 내인성 리간드가 알려지지 않아 생리 기능과 약리 연구에 제약이 있다. 저자들은 광가교를 활용해 고아 수용체의 리간드를 규명하는 플랫폼을 구축했다. 인식 계면에서 리간드를 포획하는 능력을 이용해 천연 생물학적 시료에서 리간드를 찾고, 이미 알려진 여러 수용체–리간드 조합으로 성능을 검증했다. 나아가 신경펩타이드 L-LEN이 GPR50의 내인성 리간드라고 제안하고, 이 수용체와 하위 Gi 신호전달을 통해 세포 활동을 조절한다는 근거를 제시했다. 생쥐에서 이 수용체–리간드 쌍은 뇌–지방 조직 간 소통, 에너지 소비, 열 발생과 관련되었으며, 관련 구성 요소가 결핍되면 스트레스 조건에서 휴면 유사 상태에 들어갈 가능성이 높아졌다. 이 연구는 리간드 발굴 도구와 대사 조절의 단서를 함께 제공하지만, 다양한 생물학적 맥락에서의 적용 가능성은 추가 연구가 필요하다.
핵심 내용 · 광가교를 활용한 포획 기법으로 GPR50의 내인성 리간드 후보를 찾고, 이를 체온 및 에너지 조절과 연결했다.
저자: Nicholas A Kalogriopoulos, Reika Tei, Yuqi Yan, Peter M Klein, Matthew Ravalin, Bo Cai, Ivan Soltesz, Yulong Li, Alice Y Ting
합성 수용체는 특정 항원의 인식을 세포 반응으로 전환할 수 있지만, 기존 시스템은 인식 가능한 항원의 형태, 출력 유형, 약물 제어 측면에서 각각 한계가 있다. 이 연구는 항원 결합으로 수용체의 억제를 풀어 약물에 반응할 수 있게 하는 합성 GPCR인 PAGER를 제안했다. 이를 통해 항원 인식을 제어 가능한 신호 출력과 연결했다. 저자들은 10여 종의 가용성 및 세포 표면 항원에 대한 반응을 보여주었으며, 서로 다른 수용체 골격을 이용해 유전자 발현, 형광 신호 출력 또는 내인성 G 단백질 활성을 유도했다. 적용 사례에는 세포 이동, 분화, 항체 분비, 뇌 절편의 신경 활동 조절이 포함된다. 이 연구는 모듈형 수용체 공학의 폭넓은 활용 가능성을 보여준다. 다만 여러 상황에서 검증했다는 것이 모든 치료 응용이 성숙 단계에 이르렀다는 뜻은 아니며, 구체적인 세포 환경에 맞춘 평가가 여전히 필요하다.
핵심 내용 · PAGER는 항원 인식, 약물 제어, 다양한 GPCR 출력을 결합한 프로그래밍 가능한 세포 감지 플랫폼이다.
형광 단백질과 바이오센서의 발전에는 화학, 물리학, 단백질 공학, 스크리닝 기술의 융합이 점점 더 중요해지고 있다. 이 종설은 최근 형광 단백질 공학의 발전을 정리하면서 광안정성 향상과 방출 파장의 장파장화 같은 설계 목표를 중점적으로 다룬다. 또한 mScarlet을 사례로 들어 서로 다른 분야의 지식이 어떻게 성능 개선으로 이어지는지 설명한다. 아울러 새로운 형광 센서가 스크리닝, 정량 이미징, 공간 해상도, 다중 검출 측면에서 가져온 변화를 정리하고, 탐침 자체와 측정 방법이 어떻게 함께 관찰 능력을 높이는지 살펴본다. 마지막으로 차세대 형광 도구의 발전 방향을 논의한다. 단일한 신규 탐침의 성능을 보고하는 논문이 아니라, 기존 기술과 설계 접근법을 종합적으로 검토한 글이다.
핵심 내용 · 형광 도구의 발전은 분자 설계, 스크리닝, 이미징 방법이 함께 발전한 결과다.
저자: Fangfei Qin, Boyuan Li, Hui Wang, Sihui Ma, Jiaofeng Li, Shanglin Liu, Linghao Kong, Huangtao Zheng, Rongfeng Zhu, Yu Han, Mingdong Yang, Kai Li, Xiong Ji, Peng R. Chen
히스톤 변형은 대사 상태와 관련이 있으며 염색질 상호작용과 유전자 조절에도 영향을 주지만, 특정 부위의 변형을 그 주변 환경과 직접 연결하기는 쉽지 않다. 이 연구는 단일 부위 수준의 해상도를 갖는 다중 오믹스 전략인 SiTomics를 제안해, 살아 있는 세포에서 특정 염색질 아실화 표지와 연관된 단백질 및 유전체 분포를 분석했다. 연구진은 짧은 사슬 지방산으로 자극한 뒤 크로토닐화와 β-하이드록시부티릴화를 비교해 두 변형의 연관 양상이 다름을 확인하고, H3K56cr이 유전자 본체 영역에 분포하도록 조절하는 데 관여하는 상호작용 단백질 GLYR1을 찾아냈다. 또한 β-하이드록시부티릴화의 일부 효과가 슈퍼 인핸서의 변화와 관련됨을 보였다. 이 방법은 대사물질, 변형, 조절 간의 관계를 하나의 분석 틀에서 연구할 수 있게 하지만, 다른 변형으로 확장하려면 별도의 검증이 필요하다.
핵심 내용 · SiTomics는 특정 부위의 염색질 변형을 주변 단백질 및 유전체 환경과 연결한다.
저자: Furqan M Fazal, Shuo Han, Kevin R Parker, Pornchai Kaewsapsak, Jin Xu, Alistair N Boettiger, Howard Y Chang, Alice Y Ting
RNA의 세포 내 위치는 가공과 기능에 영향을 주지만, 기존의 분리 방법으로는 복잡한 국소 환경을 정밀하게 파악하기 어렵다. APEX-seq는 RNA를 직접 근접 표지한 뒤 염기서열을 분석하는 방식으로, 다양한 RNA 유형과 전사체 이소형을 아우르는 인간 전사체 공간 지도를 아홉 가지 세포 내 위치에서 구축했다. 연구는 핵 내 전사체의 방사형 배치를 밝혀냈으며, 핵공 안쪽이 성숙 전사체의 핵 밖 수송 과정에서 공간적 선별에 관여할 가능성을 제시했다. 미토콘드리아 주변에서는 서로 다른 전사체 집합 및 소기관 내부 장치와 연결되는 두 가지 관련 mRNA 위치 결정 경로를 확인했다. 이 연구는 RNA 염기서열 분석과 공간적 위치 정보를 결합하고 후속 연구에 활용할 수 있는 지도 자료를 제공한다. 다만 근접 농축이 보여 주는 것은 공간적 연관성이므로, 구체적인 수송 경로나 기능 기전은 다른 실험을 함께 수행해 판단해야 한다.
핵심 내용 · APEX-seq는 전사체의 종류와 세포 내 근접 위치를 연결해 RNA의 공간적 배치를 밝혀낸다.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America · 출판／권호 발행일: 2020
저자: Kelvin F Cho, Tess C Branon, Sanjana Rajeev, Tanya Svinkina, Namrata D Udeshi, Themis Thoudam, Chulhwan Kwak, Hyun-Woo Rhee, In-Kyu Lee, Steven A Carr, Alice Y Ting
일반적인 근접 표지로도 국소 단백질체를 분석할 수 있지만, 두 소기관이 접촉하는 영역을 연구하려면 표지 범위를 더 엄격하게 제한해야 한다. Split-TurboID는 효소를 각각은 활성이 없는 두 조각으로 나누고, 단백질 상호작용이나 막의 접근으로 두 조각이 만날 때만 표지 활성이 회복되도록 한다. 연구진은 이를 소포체–미토콘드리아 접촉 부위에 적용해 내인성 단백질 100여 종을 확인했다. 여기에는 이전에 이 영역과의 관련성이 알려지지 않았던 후보도 포함됐으며, 이 중 8종은 생화학적 분리와 영상 분석으로 추가 검증했다. 이 방법은 효소 활성이 접촉 조건에 따라 나타나도록 함으로써 소기관 표면 전체가 표지될 때 생기는 배경 신호를 줄이는 데 도움이 된다. 확인된 단백질이 접촉 형성이나 관련 물질 교환에 직접 관여하는지는 기능 실험으로 확인해야 한다.
핵심 내용 · 분할형 TurboID는 접촉에 따른 효소 재구성을 이용해 소기관 경계면의 단백질을 더 제한적으로 표지한다.
22 · TransitID를 이용한 살아 있는 세포 내부 및 세포 간 단백질체 이동의 동적 지도 작성
Cell · 출판／권호 발행일: 2023
저자: Wei Qin, Joleen S Cheah, Charles Xu, James Messing, Brian D Freibaum, Steven Boeynaems, J Paul Taylor, Namrata D Udeshi, Steven A Carr, Alice Y Ting
단백질이 어디에 있는지 안다고 해서 어디에서 왔고 어디로 이동하는지까지 알 수 있는 것은 아니다. TransitID는 출발 구획과 도착 구획에 배치한 두 종류의 근접 표지 시스템으로 두 환경을 모두 거친 내인성 단백질을 찾아내, 질량분석의 범위를 단백질 수송 궤적 분석으로 넓힌다. 연구진은 세포질과 미토콘드리아·핵 사이의 이동, 그리고 인과 스트레스 과립 사이의 연결을 조사했으며, 스트레스 과립이 산화 스트레스 상황에서 전사인자 JUN을 보호하는 것과 관련됨을 발견했다. 이 방법은 대식세포와 암세포 사이에 전달되는 단백질을 확인하는 데도 사용됐다. 핵심 기여는 출발지와 목적지를 기준으로 단백질 집단을 구분해 정적인 위치 지도만으로는 얻기 어려운 정보를 보완한다는 점이다. 구체적인 이동 경로와 직접적인 작용은 추가 검증이 필요하다.
핵심 내용 · TransitID는 출발지와 목적지에서의 이중 표지를 통해 정적인 단백질 위치 분석을 수송 과정 분석으로 확장한다.
23 · 공간적으로 제한된 효소 표지를 이용한 살아 있는 세포의 미토콘드리아 단백질체 지도 작성
Science (New York, N.Y.) · 출판／권호 발행일: 2013
저자: Hyun-Woo Rhee, Peng Zou, Namrata D Udeshi, Jeffrey D Martell, Vamsi K Mootha, Steven A Carr, Alice Y Ting
현미경 영상은 공간 정보를 제공하지만 대개 소수의 표지 단백질만 관찰할 수 있다. 반면 질량분석은 다수의 내인성 단백질을 동정할 수 있지만 살아 있는 세포에서의 위치 관계가 소실되기 쉽다. 이 연구는 원하는 위치로 보낼 수 있는 과산화효소로 주변 단백질을 표지한 뒤 질량분석으로 확인해 두 방법의 장점을 결합했다. 미토콘드리아 기질에 적용한 결과 단백질 495종을 동정했으며, 이 중 31종은 이전까지 미토콘드리아와의 관련성이 알려지지 않았다. 표지를 통해 내막 단백질에서 기질 쪽을 향하는 부분과 막사이공간 쪽을 향하는 부분도 구분할 수 있었고, 일부 단백질의 위치에 대한 기존 해석은 후속 전자현미경 결과를 바탕으로 수정됐다. 이 연구는 살아 있는 세포에서 국소 내인성 단백질체를 분석하는 접근법을 확립하고, 기존 분리법으로 연구하기 어려운 미세환경을 분석할 길을 열었다.
핵심 내용 · 공간적으로 제한된 효소 표지는 살아 있는 세포의 위치 관계를 후속 질량분석 기반 단백질 동정에 반영한다.
저자: Tess C Branon, Justin A Bosch, Ariana D Sanchez, Namrata D Udeshi, Tanya Svinkina, Steven A Carr, Jessica L Feldman, Norbert Perrimon, Alice Y Ting
초기 근접 표지법은 시간이 오래 걸리거나 투과성과 독성 측면에서 한계가 있는 시약에 의존하는 경우가 많아, 짧은 시간에 일어나는 과정이나 온전한 생물체를 연구하는 데 제약이 있었다. 연구진은 지향성 진화를 통해 바이오틴 연결효소 변이체인 TurboID와 miniTurbo를 개발해 초기 BioID 시스템보다 표지 효율을 크게 높였다. 보고된 세포 실험 조건에서 두 변이체는 비교적 짧은 시간 안에 근접 표지를 수행할 수 있었고, 전달이 비교적 쉬운 바이오틴을 사용했다. 초파리와 선충에서의 적용 사례도 제시했다. 이 연구의 핵심은 도구의 시간 성능과 적용 범위를 개선해 더 다양한 생물학적 시스템에서 공간 단백질체 연구가 가능하도록 한 데 있다. 다만 실제 실험에서 표지 신호는 국소적인 근접 관계를 나타내므로, 농축 결과만으로 단백질 사이의 직접 결합을 판단할 수는 없다.
핵심 내용 · TurboID는 효율적인 바이오틴 근접 표지를 더 짧은 시간 범위와 온전한 생물체에 적용할 수 있게 한다.
저자: Stephanie S Lam, Jeffrey D Martell, Kimberli J Kamer, Thomas J Deerinck, Mark H Ellisman, Vamsi K Mootha, Alice Y Ting
APEX는 전자현미경 표지와 살아 있는 세포의 단백질체 근접 표지에 모두 활용할 수 있지만, 발현량이 낮을 때는 감도가 떨어져 적용에 한계가 있다. 이 연구는 지향성 진화로 효소의 촉매 효율을 높여 세포 내 활성이 더 강한 APEX2를 개발했다. 연구진은 이를 이용해 미토콘드리아 칼슘 흡수 조절 단백질 MICU1의 미토콘드리아 내 세부 위치를 규명하고, 미토콘드리아 및 소포체 막과 연관된 내인성 단백질의 농축 성능을 개선했다. 완전히 새로운 위치 분석 원리를 제안했다기보다는, 신호가 약한 조건에서도 기존 도구를 더 실용적으로 사용할 수 있게 해 전자현미경 위치 분석과 국소 단백질 분석의 대상을 넓힌 연구다. 초록이 비교적 짧고 제시된 장점도 주로 해당 검증 시스템에서 확인된 것이므로, 이를 바탕으로 모든 세포 내 구획에서의 성능을 곧바로 정량화할 수는 없다.
핵심 내용 · APEX2의 향상된 활성은 전자현미경 위치 분석과 세포 내 근접 단백질 농축의 감도를 높인다.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America · 출판／권호 발행일: 2010
저자: Chayasith Uttamapinant, Katharine A White, Hemanta Baruah, Samuel Thompson, Marta Fernández-Suárez, Sujiet Puthenveetil, Alice Y Ting
PRIME은 큰 형광 단백질 태그가 표적에 미치는 영향을 줄이기 위해 짧은 펩타이드 태그와 개량된 연결효소를 사용해, 살아 있는 세포 안에서 소분자 형광단을 지정된 단백질에 연결한다. 연구진은 천연 리포산 연결효소의 기질 인식 특성을 바꿔 쿠마린계 탐침을 표적 펩타이드에 공유결합으로 연결할 수 있게 했다. 시험한 시스템에서는 내인성 포유류 단백질과 표적을 높은 수준으로 구별하는 선택성도 유지됐다. 또한 연결효소를 서로 다른 구획에 위치시켜 세포 표면의 neurexin과 핵 내 actin처럼 공간적으로 구분되는 단백질 집단을 선택적으로 표지했다. 이 연구는 표지 특이성이 표적 서열뿐 아니라 효소의 위치에 의해서도 제한될 수 있음을 보여 주며, 살아 있는 세포의 단백질 영상화를 위한 작은 태그 기반 대안을 제시한다.
핵심 내용 · PRIME은 짧은 펩타이드 인식과 효소의 세포 내 위치를 결합해 지정된 단백질 집단을 형광 표지한다.
저자: Jeffrey D Martell, Thomas J Deerinck, Yasemin Sancak, Thomas L Poulos, Vamsi K Mootha, Gina E Sosinsky, Mark H Ellisman, Alice Y Ting
전자현미경은 나노미터 규모의 구조를 관찰할 수 있지만, 유전적으로 암호화된 태그 중 상당수는 일부 세포 내 구획에서 활성이 없거나 빛이 있어야 작동해 활용 범위가 제한된다. 이 연구는 여러 종류의 세포 내 구획에서 작동하고 강한 고정 조건에도 견디는 단량체 과산화효소 태그 APEX를 개발해, 위치 신호 확보와 미세구조 보존을 함께 달성했다. 연구진은 여러 포유류 세포 소기관과 특정 단백질의 영상을 제시했으며, APEX를 미토콘드리아 칼슘 단일수송 채널 MCU에 융합해 양 말단에 해당하는 전자현미경 대비 신호가 모두 기질 쪽에 있음을 관찰했다. 이는 논란이 있던 MCU의 막 내 배향에 대한 근거를 제공했다. 이 연구는 유전적으로 지정한 위치를 전자현미경에서 볼 수 있는 신호로 연결했으며, 광활성화가 필요하지 않아 시료 두께가 표지 과정에 미치는 제약도 줄였다.
핵심 내용 · APEX는 유전적으로 지정한 위치를 전자현미경 대비 신호로 바꾸며, 막단백질의 막 내 배향을 판단하는 데 활용된다.
저자: Mark Howarth, Daniel J-F Chinnapen, Kimberly Gerrow, Pieter C Dorrestein, Melanie R Grandy, Neil L Kelleher, Alaa El-Husseini, Alice Y Ting
스트렙타비딘은 바이오틴과 매우 강하게 결합하지만, 천연 사량체에는 결합 부위가 여러 개 있어 표지 과정에서 표적을 가교하고 원래의 분포와 기능을 바꿀 수 있다. 이 연구는 사량체의 전체 구조를 유지하면서 한 부위만 바이오틴에 결합하도록 만들어, 단가 결합과 함께 천연 단백질에 가까운 친화도, 해리 특성, 열 안정성을 확보했다. 연구진은 neuroligin-1 추적 실험에서 단가형이 뚜렷한 가교를 유발하지 않고 표적을 안정적으로 추적할 수 있음을 확인했다. 반면 다가형 야생형은 응집을 일으키고 시냅스 전 접촉을 방해할 수 있었다. 이 결과는 영상화 탐침의 결합가 자체가 중요한 실험 변수임을 보여 준다. 이 도구는 단일 입자 추적과 생체분자 표지에서 탐침이 유발하는 응집을 줄일 수 있는 선택지를 제공한다.
핵심 내용 · 단가 스트렙타비딘은 강한 결합력을 유지하면서 다가 태그가 유발하는 표적 가교를 줄인다.
저자: Irwin Chen, Mark Howarth, Weiying Lin, Alice Y Ting
세포 표면 단백질을 정밀하게 표지하려면 복잡한 내인성 환경에서 표적을 구별하면서 성질이 다른 다양한 프로브를 사용할 수 있어야 한다. 이 연구는 짧은 수용체 펩타이드의 서열을 인식하는 바이오틴 연결효소의 특성을 이용해 표적 단백질에 후속 반응이 가능한 화학 작용기를 도입한 뒤, 형광 또는 광친화성 프로브를 연결했다. 연구진은 정제 단백질, 세포 용해물, 살아 있는 세포 표면의 EGFR에서 이 접근법을 시연해 효소의 선택성과 후속 화학적 접합을 결합할 수 있음을 보여주었다. 이 방법의 의의는 표적 인식과 프로브 선택을 분리해, 동일한 표지 체계를 다양한 생물물리학적 측정에 적용할 가능성을 열었다는 데 있다. 다만 표적에 인식 태그를 부착해야 하므로, 적용 시 이러한 변형과 프로브가 단백질의 위치 및 기능에 미칠 잠재적 영향도 고려해야 한다.
핵심 내용 · 효소의 짧은 펩타이드 인식과 후속 화학적 접합을 결합해 세포 표면 단백질에 여러 유형의 프로브를 표지했다.
저자: Sarah V. Barrass, Tim K. Esser, Nathan J. Mowry, Lukas Eriksson, Jakub Wenz, Laurence T. Seeley, Wyatt A. Curtis, Lindsay A. Baker, Marcel Drabbels, Stephan Rauschenbach, Ulrich J. Lorenz
소프트 랜딩 질량분석법은 극저온 전자현미경 시료 제작을 간소화할 수 있는 방법으로 기대되지만, 침착 과정에서 단백질이 탈수되어 대개 수축된 구조만 관찰된다. 이 연구는 소프트 랜딩 시료에 비정질 얼음을 덮은 뒤 레이저로 잠깐 녹여 단백질의 수화 상태를 회복시키고자 했다. 처리 후에는 부분적으로 재수화된 여러 상태의 입자 집단이 형성되었고, 그중 일부는 천연 구조에 근접했다. 이는 탈수로 인한 구조 변화가 적어도 어느 정도는 가역적임을 보여주며, 질량분석을 통한 선별과 전자현미경 관찰을 연결할 근거를 제공한다. 연구진은 이를 바탕으로 재수화의 완전성을 높이기 위한 후속 방향을 제시했다. 현재의 핵심 한계는 일부 입자만 회복된다는 점으로, 시료 전체가 천연 상태로 안정적으로 돌아갈 수 있다고 보기는 어렵다.
핵심 내용 · 레이저로 짧게 용융하면 소프트 랜딩된 단백질 일부가 천연 상태에 가까운 구조를 회복할 수 있다.
31 · CryoTriplane: 고해상도 극저온 전자현미경 3차원 균질 재구성을 위한 삼중 평면 기반 신경 방사장 표현
Bioinformatics · 발행／권호 날짜: 2026-10-13
저자: Yiran Cheng, Bintao He, Qiong Zeng, Fa Zhang, Renmin Han
CryoTriplane은 잡음이 많은 극저온 전자현미경 투영 영상의 3차원 균질 재구성을 위해 삼중 평면 신경 방사장과 혼합 공간 표현을 사용한다. 먼저 고정 위치 인코딩으로 안정적인 전체 구조를 구축하고, 구조 인지 인코딩으로 고주파 세부 정보를 보완한다. 이를 통해 기존 주파수 영역 방법의 정보 분포 문제와 실공간 신경망의 스펙트럼 편향을 완화하려는 접근이다. 연구진은 모의 데이터셋 5개와 실제 데이터셋 4개에서 재구성 결과를 비교하고, 후속 원자 모델링으로 밀도맵 품질을 평가했다. 특정 EMPIAR 데이터셋 2개에서는 비교 방법보다 서열 커버리지가 각각 4.6%와 5.5% 높았다. 이 연구의 초점은 전체적인 일관성과 국소적인 세부 정보를 함께 확보하는 데 있으며, 보고된 장점은 사용된 평가 데이터와 비교 기준을 고려해 해석해야 한다.
핵심 내용 · 혼합 공간 인코딩은 CryoTriplane이 3차원 재구성에서 잡음에 대한 강건성과 고주파 세부 정보를 함께 확보하도록 돕는다.
Quarterly Reviews of Biophysics · 발행／권호 날짜: 2026/01
저자: Ardan Patwardhan, Peter B. Rosenthal, Christopher J. Russo, Richard Henderson
이 종설은 방사선 손상이 부과하는 한계를 출발점으로 삼아, 이상적인 영상 획득 조건에서 해상도별로 필요한 단일 입자 영상 수를 추정하고 이를 EMDB에 등록된 구조의 실제 결과와 비교한다. 연구진에 따르면 최근 보고된 일부 2.5–3.0 Å 구조는 필요한 영상 수가 이론적 예상에 근접해 그 차이가 3배 미만이었다. 그러나 보다 일반적인 데이터셋에서는 여전히 이론값의 약 100배에 달하는 영상이 필요할 수 있으며, 고해상도 연구에서도 비슷한 격차가 나타난다. 논문은 정보 기록 및 추출 단계에서 발생하는 손실과 이론과 실제의 간극을 줄이는 전략을 논의한다. 또한 품질이 뛰어난 구조에도 방사선 손상이 남아 있으며, 초기에 얻는 저선량 영상의 정보 활용도를 높이는 것이 여전히 중요한 과제라고 강조한다. 이는 최종 해상도만으로 판단하는 것보다 데이터 수집 효율을 더 종합적으로 평가할 수 있는 관점을 제공한다.
핵심 내용 · 이론상 필요한 영상 수와 실제 데이터 규모의 격차는 단일 입자 극저온 전자현미경의 정보 효율에 여전히 개선 여지가 있음을 보여준다.
Proceedings of the National Academy of Sciences · 발행／권호 날짜: 2024-11-26
저자: Jun Xu, Geng Chen, Haoqing Wang, Sheng Cao, Jie Heng, Xavier Deupi, Yang Du, Brian K. Kobilka
A군 GPCR은 크기가 작고, G 단백질 같은 거대분자 파트너가 없으면 막관통 핵심부가 계면활성제 미셀에 둘러싸여 입자 정렬이 특히 어렵다. 이 연구는 칼시뉴린을 수용체의 여러 지점에 연결하는 융합 전략을 제안해, 막 바깥에 더 강직한 기준 구조를 제공했다. 연구진은 이 방법으로 β2 아드레날린 수용체의 리간드 비결합 상태, 길항제 결합 상태, 작용제 결합 상태를 규명했다. 이는 안정적으로 추적할 수 있는 구조적 특징을 추가하면 작은 막단백질의 정보를 복원하는 데 도움이 됨을 보여준다. 이 방법의 주된 가치는 천연 신호전달 복합체에 의존하지 않는 구조 결정 조건을 넓혔다는 데 있으며, 융합체의 모든 동역학적 거동이 천연 수용체와 같다는 것을 입증한 것은 아니다. 다른 A군 GPCR에 적용할 수 있는지는 개별 표적별로 검증해야 한다.
핵심 내용 · 강직한 다지점 융합 구조가 소형 GPCR의 극저온 전자현미경 입자 정렬에 추가 기준을 제공한다.
34 · CryoSHIELDs: 극저온 전자현미경을 위한 특성 조절형 양친매성 펩타이드 첨가제
프리프린트 · 발행／권호 날짜: 2026-10-08
저자: Caleigh M. Azumaya, Przemysław Dutka, Matthew C. Johnson, Cheng-Guo Wu, Bryce D. Delgado, Christopher W. Koo, Jeffrey Y. K. Tom, Tik Hang Soong, Sandeep K. Ravala, Alister Burt, Shu Ti, Anna C. Howes, Orlando E. Martinez, Aimin Song, Alexis Rohou, Claudio Ciferri, Stanislau Yatskevich
공기-물 계면은 극저온 전자현미경 시료의 손상, 선호 배향, 입자 밀도 부족을 유발할 수 있다. CryoSHIELDs 프리프린트는 이 계면의 반응성을 낮추고 유리화 전 시료 상태를 개선하기 위해 화학적 특성을 조절할 수 있는 양친매성 펩타이드 첨가제군을 제안했다. 연구진은 GPCR, ABC 및 SLC 수송체, 수용성 복합체와 Fab 포함 복합체 등 24개 시스템에서 시험한 결과 구조 결정 성공률이 높아졌다고 보고했다. 첨가제에 따라 입자 분포, 각도 샘플링, 복합체 안정성 또는 밀도맵 품질이 개선되었다. 일부 사례에서는 더 낮은 단백질 농도에서도 구조를 얻을 수 있었다. 이러한 결과는 시료 특성에 맞춰 계면 보호 첨가제를 선택하는 접근을 뒷받침하지만, 하나의 조성이 모든 시스템에 적합하다는 뜻은 아니므로 표적 시료에 맞춘 평가가 필요하다.
핵심 내용 · 특성을 조절할 수 있는 양친매성 펩타이드 첨가제가 공기-물 계면 조건을 개선해 다양한 시료의 극저온 전자현미경 분석 성능을 높인다.
조직 시료의 극저온 전자단층촬영에서는 두꺼운 재료로부터 안정적인 박편을 만들어야 한다. 하지만 연속 리프트아웃 극저온 집속 이온 빔(cryo-FIB) 작업은 복잡한 경우가 많고 박편이 불안정해지기 쉽다. 이 방법론 논문은 다세포 조직에 맞춘 최적화 절차를 체계적으로 정리하고, 다양한 조직 부피에 대응할 수 있도록 박편 고정 방식, 절삭 간격, 재부착의 신뢰성에 초점을 맞췄다. 연구진은 이 방법을 여러 생물 조직에 적용할 수 있으며 극저온 상관 광학-전자현미경 영상화 절차와도 연계할 수 있다고 강조한다. 목표는 구조 보존, 재현성, 작업 일관성을 높이고 작업자의 경험에 대한 의존도를 줄이는 것이다. 이 논문은 조직 수준의 제자리 구조 분석을 위한 시료 제작 기반을 제공하며, 시료 제작 절차 자체를 특정 생물학적 기전의 발견과 동일시해서는 안 된다.
핵심 내용 · 조직 박편의 고정과 이송을 최적화하면 cryo-ET 시료 제작의 안정성과 재현성을 높일 수 있다.
NCBE는 뇌척수액의 산-염기 조절에 관여하는 나트륨 의존성 음이온 교환체로, 그 이온 결합 연계 기전은 그동안 명확하지 않았다. 이 연구는 사람 NCBE의 여러 상태를 극저온 전자현미경으로 규명해 나트륨, 염화 이온, 중탄산 이온의 결합 부위를 확인했다. 또한 예상치 못한 칼륨 이온 결합 부위를 관찰해 양이온 선택성이 비교적 엄격하지 않을 가능성을 제시했다. 억제제 DIDS는 기질 공동 위쪽에 위치해 단백질을 외향 구조로 안정화했으며, 기능 실험과 분자동역학 분석은 이온 배위와 억제 효과를 뒷받침했다. 연구진은 실험 구조를 AlphaFold3가 예측한 내향 모델과 비교해 엘리베이터형 수송 방식을 제안했다. 다만 내향 상태는 예측에 기반하므로, 전체 구조 변화 주기에는 여전히 모델에 근거한 추론이 포함되어 있음을 구분해야 한다.
핵심 내용 · NCBE의 여러 상태 구조는 이온 결합 연계, 억제제 인식, 엘리베이터형 수송 가능성을 서로 연결한다.
저자: Li Xu, Xin Wang, Xuebo Quan, Stephen T. Ferguson, Dong Liu, Jiawei Chen, Sai Wang, Simin Liang, Gaoxingyu Huang, Kai Huang, Feng Liu, Xiaojing Pan
곤충의 이온성 수용체는 환경의 화학 신호를 인식하는 데 관여하지만, 리간드 선택성이 어떻게 통로 개방으로 이어지는지에 대한 구조적 설명은 부족했다. 이 연구는 모기 유래 IR 복합체의 여러 상태를 규명하고, 기능 측정 및 시뮬레이션과 함께 리간드 비결합 구조, 리간드 결합 구조, 열린 구조를 비교했다. 그 결과 리간드 결합 포켓은 동적으로 형태를 바꿀 수 있으며, 화학적 인식은 세포외 결합 도메인의 닫힘과 연결되어 있었다. 이 변화가 연결 부위를 통해 막관통 영역으로 전달되면서 통로가 확장되었다. 여러 유형의 증거는 리간드 결합에서 통로 개폐로 이어지는 기계적 결합 모델을 함께 뒷받침한다. 이 연구는 곤충 감각 수용체에 대한 기초적인 구조 지식을 제공한다. 초록에서 제안한 매개체 방제 응용은 아직 향후 연구 가능성으로, 실제 방제 효과가 검증되었다는 뜻은 아니다.
핵심 내용 · 여러 상태의 구조를 통해 곤충 감각 수용체가 화학적 인식을 통로 개폐와 연결하는 방식을 설명했다.
저자: Ming Zhang, Juan Feng, Chun Xie, Nan Song, Chaozhi Jin, Jian Wang, Qun Zhao, Lihua Zhang, Boshuang Wang, Yidi Sun, Fei Guo, Yang Li, Shujia Zhu
천연 NMDA 수용체의 소단위체 구성은 시냅스 신호의 특성을 결정하지만, 재조합 시스템이 성체 뇌의 실제 분포를 온전히 반영하지는 못할 수 있다. 이 연구는 구조 및 소단위체 의존적 항체를 이용해 성체 쥐의 대뇌피질과 해마에서 내인성 수용체를 분리하고, 세 가지 주요 조립 형태의 극저온 전자현미경 구조를 규명했다. 세 유형의 입자 비율은 약 9:7:4로, GluN2A와 GluN2B 소단위체의 상당수가 세 종류의 소단위체로 이루어진 이종 사량체에 함께 존재함을 시사한다. 이 수용체는 세포외 영역부터 막관통 영역까지 비대칭 구조를 보였으며, 아형 간에도 구조 차이가 나타났다. 결과는 내인성 수용체의 구성과 구조가 복잡하다는 점을 드러내며, 아형별 기능과 표적 선택성을 이해하는 데 실제 조직에 더 가까운 근거를 제공한다. 다만 입자 비율은 정제 및 식별 조건을 고려해 해석해야 한다.
핵심 내용 · 성체 뇌 내인성 NMDA 수용체의 다양한 조립 형태는 재조합 단일 아형만으로 설명하기 어려운 구조적 복잡성을 보여준다.
저자: Christina K Kim, Mateo I Sanchez, Paul Hoerbelt, Lief E Fenno, Robert C Malenka, Karl Deisseroth, Alice Y Ting
일시적인 신경 활동이 끝난 뒤 당시 활성화되었던 세포를 계속 식별하고 연구하는 것은 생리적 활동과 세포 유형을 연결하는 데 중요한 과제다. FLiCRE는 활동에 따른 칼슘 증가를 안정적인 전사 표지로 전환해, 이후 단일세포 시퀀싱에서 내인성 전사체와 활동 이력을 함께 읽을 수 있게 한다. 연구진은 생쥐 측좌핵에 혐오성 입력 자극을 가하는 동안 활성화된 세포를 표지하고, 원거리 흥분성 투사에 의해 활성화되는 특정 세포군을 확인했다. 이어 모듈형 출력 기능을 활용해 이 세포군을 선택적으로 활성화했으며, 혐오 행동이 나타나는 것을 관찰했다. 이 결과는 일시적 활동 기록에서 분자적 정체성 규명, 기능 검증으로 이어지는 연구 방식을 보여준다. 다만 시간에 걸쳐 누적된 신호를 읽는 방식이므로, 개별 발화 궤적이 아니라 특정 시간 구간의 활동을 반영한다.
핵심 내용 · FLiCRE는 일시적인 칼슘 활동이 남긴 전사 기록을 세포 유형 및 행동 기능 분석과 연결한다.
저자: Wenjing Wang, Craig P Wildes, Tanyaporn Pattarabanjird, Mateo I Sanchez, Gordon F Glober, Gillian A Matthews, Kay M Tye, Alice Y Ting
FLARE는 연구자가 지정한 시간 구간의 신경 활동을 지속적으로 판독할 수 있는 유전자 발현으로 전환하도록 개발되었다. 이 시스템은 세포질 칼슘 증가와 외부에서 가한 빛 신호를 동시에 감지하며, 두 조건이 겹칠 때만 전사를 유도해 당시 활성화된 세포를 표지한다. 연구진은 배양 뉴런에서 빛의 유무와 칼슘 농도의 높고 낮음을 잘 구분하는 것을 확인했으며, 이후 발현된 도구를 이용해 표지된 세포의 기능을 조작했다. 성체 생쥐 피질 실험에서도 빛과 운동 활동에 연관된 전사가 관찰되었다. 이 설계의 가치는 시간 선택성과 활동 의존성을 결합해 일시적인 사건을 후속 분자·기능 연구의 출발점으로 바꾼다는 데 있다. 다만 시간 구간 내의 활동 이력을 기록하는 도구이지, 시간 해상도가 높은 전기생리학이나 칼슘 이미징을 직접 대체하는 것은 아니다.
핵심 내용 · 빛과 칼슘의 이중 제어를 통해 특정 시간 구간에 활성화된 뉴런에 지속적으로 판독할 수 있는 전사 표지를 남긴다.
저자: Anqi Chen, Kejia Wu, Hojae Choi, Preetham Venkatesh, Samuel J. Pellock, Nikita Hanikel, Hojeong Shin, Declan Evans, Kieran Didi, Lars L. Schaaf, Cristina Díaz-Perlas, Brian Coventry, Donghyo Kim, Seth M. Woodbury, Pengfei Ji, Shingo Honda, Asim K. Bera, Hannah Nguyen, Alex Kang, Yanqing Wang, Xinting Li, Stacey Gerben, Lemuel Chang, Xiao Yan, Benjamí Oller-Salvia, Anthony A. Hyman, Donald Hilvert, David Baker
펩타이드 결합을 끊는 효소를 처음부터 설계하는 일은 계산 설계로 에너지 장벽이 높은 반응까지 다룰 수 있는지 검증하는 중요한 과제다. 연구진은 RFdiffusion을 이용해 아연 촉매 중심과 그에 인접한 기질 결합 포켓을 갖춘 금속단백질분해효소를 설계했다. 시험한 135개 설계 중 약 36%가 해당 펩타이드 기질의 목표 위치를 절단했다. 연구진에 따르면 가장 우수한 설계는 펩타이드 결합의 가수분해를 크게 가속했으며, 추가 최적화를 통해 활성이 더 높아졌다. 또한 질환 관련 단백질의 선택적 절단과 단백질분해효소를 이용한 세포 신호 조절의 개념 증명도 제시했다. 이 결과는 계산 설계로 촉매 기능과 기질 인식을 결합할 수 있음을 보여준다. 다만 치료 및 생명공학 분야에서의 활용은 아직 가능성의 단계이며, 이러한 실험 결과를 곧바로 확립된 임상 도구로 볼 수는 없다.
핵심 내용 · 처음부터 설계한 금속단백질분해효소가 비교적 높은 촉매 활성과 설계 가능한 기질 인식 능력을 함께 구현했다.
저자: Hojae Choi, Magnus S. Bauer, Brian Coventry, Preetham Venkatesh, Anqi Chen, Donghyo Kim, Asim K. Bera, Alex Kang, Hannah Nguyen, Shayan Sadre, Justin Decarreau, Emily Joyce, Bhanumathi Shankaran, Tuscan Rock Thompson, Gabriel Greenstein, Kieran Didi, Lars L. Schaaf, Jacob Merle Gershon, Alexander F. Shida, Gyu Rie Lee, Donald Hilvert, Samuel J. Pellock, David Baker
안정적인 펩타이드 결합을 가수분해하려면 촉매 중심의 배치와 기질의 위치가 정밀하게 조정되어야 한다. 연구진은 시스테인을 촉매 친핵성 작용기로 사용하는 단백질분해효소를 처음부터 설계했으며, 시험한 69개 설계 중 13개에서 성공을 거두었다. 보고된 최대 반응 가속은 배경 가수분해 속도의 수천만 배에 달했다. 이 단백질들의 전체적인 접힘 구조는 천연 단백질분해효소와 뚜렷하게 달랐고, 6개의 결정 구조는 설계 모델과 매우 유사해 새로운 골격에서도 설계의 구조적 정확성을 뒷받침했다. 실험 및 계산 분석은 고활성 천연 효소와의 성능 차이가 활성 부위의 사전 조직화와 기질 위치 조정이 충분하지 않은 데 여전히 관련되어 있음을 시사했다. 연구진은 포유류 세포에서도 표적 절단을 보여주어 설계 결과가 시험관 내 반응을 넘어 세포 환경에서도 작동할 수 있음을 확인했다. 다만 활성과 선택성은 각 시스템에 맞춰 평가해야 한다.
핵심 내용 · 비천연 접힘 구조를 갖도록 설계한 단백질분해효소가 서열 의존적 펩타이드 결합 가수분해를 구현했으며, 구조도 검증되었다.
저자: Chen Zhou, Huican Li, Jiaxing Wang, Cheng Qian, Hui Xiong, Zhilin Chu, Qiming Shao, Xuan Li, Shijin Sun, Ke Sun, Aiqin Zhu, Jiawei Wang, Xueqin Jin, Fan Yang, Tamer M. Gamal El-Din, Bo Li, Jing Huang, Kun Wu, Peilong Lu
처음부터 설계한 막단백질이 전압에 반응하게 하려면 전도 경로를 형성하는 동시에 환경 변화를 구조적 움직임과 연결해야 한다. 연구진은 전압 개폐성 음이온 통로 dVGAC를 설계하고, 패치 클램프로 전압 의존적 음이온 전류를 관찰했다. 극저온 전자현미경 구조는 설계 모델과 유사했으며, 시뮬레이션과 함께 분석한 결과 통로 내부의 전하를 띤 협착 부위가 전압 변화를 감지하는 데 관여하는 동시에 이온 선택성에도 영향을 준다는 해석을 뒷받침했다. 연구진은 통로의 특성을 추가로 조절할 수 있다고 보고했으며, 뉴런 실험계에서 발화 억제 효과도 보여주었다. 이 연구는 계산 설계를 정적인 막관통 구조에서 자극에 반응하는 동적 기능으로 확장해, 막단백질의 구조 변화와 전기적 활동의 관계를 연구할 수 있는 인공 시스템을 제공한다. 다만 적용 범위는 구체적인 세포와 실험 조건에 따라 평가해야 한다.
핵심 내용 · 처음부터 설계한 음이온 통로가 전압에 반응하며, 실험계에서 뉴런 발화를 억제했다.
저자: Xi Chen, Xiaofeng Zhou, Jiawei Zhou, Tengyu Xie, Yaning Li, Yuxuan Yan, Jing Huang, Zibo Chen, Dan Ma, Peilong Lu
이 프리프린트는 단순히 정적인 통로를 형성하는 데 그치지 않고, 저분자를 선택적으로 수송할 수 있는 막단백질을 처음부터 만드는 시도를 다룬다. 연구진은 서로 반대 방향으로 막에 배향될 수 있는 단백질 단위를 설계해 역평행 이량체를 이루게 했으며, 구조 변화를 통해 잠재적인 기질 결합 부위가 막 양쪽에 번갈아 노출되도록 했다. 세포 및 인공 리포솜 실험에서 이 단백질들은 농도 기울기를 따라 특정 저분자 염료의 유입을 촉진했으며, 천연 단일수송체와 유사한 양상을 보였다. 극저온 전자현미경 및 기능 분석은 설계된 구조와 제안된 수송 모델을 뒷받침했다. 이 결과는 동적인 막 수송 기능을 인공적으로 구현할 가능성을 보여준다. 다만 기질 범위와 메커니즘의 일반성은 추가 검증이 필요하며, 이 논문에서 약물 전달 등의 활용은 주로 향후 응용 구상에 해당한다.
핵심 내용 · 이중 막 배향 설계가 교대 접근 구조 개념을 측정 가능한 저분자 막 수송으로 구현했다.
저자: Jingyi Zhu, Mingfu Liang, Ke Sun, Yu Wei, Ruiying Guo, Lijing Zhang, Junhui Shi, Dan Ma, Qi Hu, Gaoxingyu Huang, Peilong Lu
막관통 단백질은 지질 환경에 적응하는 동시에 정밀한 저분자 결합 포켓을 형성해야 하므로, 수용성 단백질보다 설계상의 제약이 많다. 연구진은 딥러닝과 에너지 기반 방법을 결합해 형광원에 결합할 수 있는 막관통 단백질을 처음부터 설계했다. 실험 결과, 표적 단백질은 리간드의 형광을 특이적으로 활성화했으며, 결합 친화도는 수십에서 수백 나노몰 수준에 도달했다. 살아 있는 세균과 진핵세포의 막 분획에서도 활성이 유지되었다. 연구진이 보고한 밝기와 양자 수율은 비교 대상으로 사용한 향상된 녹색 형광 단백질보다 높았다. 결정 구조와 극저온 전자현미경 구조는 설계 모델과 매우 유사해, 미리 설정한 결합 방식을 검증했다. 이 연구는 막 내부의 단백질–저분자 상호작용을 비교적 정밀하게 설계할 수 있음을 보여주며, 막 표적 이미징과 리간드 감지를 위한 새로운 도구 개발 방향을 제시한다.
핵심 내용 · 구조가 검증된 설계 막관통 단백질이 형광원에 특이적으로 결합해 형광을 활성화했다.
저자: Ke Liang, Xiechao Zhan, Yuxin Li, Yi Yang, Yanqiu Xie, Zeyu Jin, Xiaoyan Xu, Wenwen Zhang, Yang Lu, Sheng Zhang, Yilong Zou, Shan Feng, Jianping Wu, Zhen Yan
엽록체는 핵에 암호화된 단백질을 지속적으로 들여와야 한다. 녹조류의 유입 모터가 육상식물과 같은지는 이 시스템의 진화를 이해하는 데 중요한 문제다. 연구진은 클라미도모나스에서 천연 Ycf2-FtsHi 복합체를 분리하고 극저온 전자현미경 구조를 규명해, 여러 녹조류 특이적 구성 요소를 포함한 최대 19개의 소단위체를 확인했다. 이종 육량체 AAA+ ATPase 모터는 막에 대해 기울어진 형태로 배치되어 있었으며, 이는 내막 전위 시스템에서 전달되는 전구체 단백질을 받아들이는 데 도움이 될 수 있다. 시험관 내 실험에서도 전구체 단백질이 ATPase 활성을 높이는 것으로 나타났다. 연구진은 TOC–TIC 초복합체 구조와 함께 이 결과를 분석해 통로와 모터 사이의 물리적·기능적 연결을 논의했다. 이 결과는 공통된 작동 원리와 계통별 특수화를 동시에 보여주며, 서로 다른 광합성 생물의 엽록체 단백질 유입을 비교할 기반을 제공한다.
핵심 내용 · 녹조류의 유입 모터는 핵심 ATPase 구조를 유지하면서도 여러 고유한 보조 구성 요소를 갖는다.
Annual Review of Plant Biology · 게재일/권호 발행일: 2026-05-20
저자: Zeyu Jin, Zhen Yan
엽록체 단백질의 상당수는 핵에 암호화되어 있으며, 외막의 TOC, 내막의 TIC, ATP 구동 모터가 협력해 엽록체 안으로 들여온다. 이 시스템의 구성과 작동 방식은 오랫동안 논쟁의 대상이었으나, 최근의 고해상도 구조가 그 전체 구성을 새롭게 이해할 핵심 근거를 제공했다. 이 종설은 구조·기능·진화 연구를 통합해 통로와 모터의 역할 분담, 조립 관계, 서로 다른 광합성 생물 사이의 보존성과 차이를 논의한다. 특히 구조생물학이 기존 모델을 어떻게 수정하고, 개별적으로 축적된 기능 관찰을 더 완전한 분자적 틀 안에 어떻게 배치하는지 설명하는 데 초점을 맞춘다. 녹조류와 육상식물의 원저 구조 논문을 함께 읽으면, 직접적인 근거가 확보된 구성 요소 간 관계와 추가 연구가 필요한 동적 유입 단계를 구분하는 데 도움이 된다.
핵심 내용 · 최근의 구조 연구 결과가 TOC, TIC, 유입 모터의 협동 작용에 대한 이해를 새롭게 바꾸고 있다.
저자: Ke Liang, Zeyu Jin, Xiechao Zhan, Yuxin Li, Qikui Xu, Yanqiu Xie, Yi Yang, Shaojie Wang, Jianping Wu, Zhen Yan
육상식물의 전구체 단백질이 엽록체 내막 통로에서 ATPase 모터로 어떻게 전달되는지 알려면 두 장치의 전체 조립 구조를 이해해야 한다. 연구진은 애기장대의 Ycf2-FtsHi와 TIC 복합체, 그리고 완두에서 두 복합체가 결합한 더 큰 복합체의 구조를 규명했다. Ycf2-FtsHi 구조에서는 이종 육량체 AAA+ ATPase 모듈이 확인되었으며, 이전까지 충분히 규명되지 않았던 네 종류의 보조 구성 요소도 발견되었다. 이들은 조립과 모터의 막 표면 배치에 관여한다. 모터는 기울어진 각도로 TIC에 밀착해 통로 출구와 구동 모듈이 공간적으로 이어지도록 했다. 연구진은 이를 바탕으로 전구체의 효율적인 전달에 유리한 배치 방식을 제안했다. 이 연구는 개별 복합체의 구조를 협동 장치의 구조로 확장해 육상식물의 엽록체 유입을 설명할 구조적 기반을 제공한다. 다만 동적인 과정은 기능적 근거와 함께 해석해야 한다.
핵심 내용 · 기울어진 Ycf2-FtsHi 모터가 TIC와 긴밀하게 연결되어 전구체 단백질의 전달을 구조적으로 설명한다.
저자: Zeyu Jin, Li Wan, Yuqi Zhang, Xuecheng Li, Yong Cao, Haobin Liu, Shengyao Fan, Du Cao, Zhengmao Wang, Xiaobo Li, Junmin Pan, Meng-Qiu Dong, Jianping Wu, Zhen Yan
핵에 암호화된 전구체 단백질이 엽록체 내부로 들어가려면 이중 외피막을 가로지르는 전위 시스템이 서로 조율되어야 한다. 이 연구는 클라미도모나스 TOC–TIC 초복합체의 극저온 전자현미경 구조를 규명해 14개 구성 요소를 확인하고, 두 막을 가로지르는 전체 연결 방식을 보여주었다. 외막 통로는 서로 다른 구성 요소가 함께 만드는 혼성 β 배럴로 이루어지며, 내막의 전위 경로 후보는 특정 막관통 나선들로 형성되어 기존의 일부 모델과 차이를 보였다. 막 사이 공간의 단단한 지지 구조가 양쪽을 연결하고, 그 위의 친수성 틈은 두 통로를 잇는 경로가 될 가능성을 보여준다. 이 구조는 구성과 조립, 수송 경로를 하나의 틀로 통합하며, 향후 다양한 식물과 조류의 시스템을 비교할 기준도 제공한다. 다만 전구체가 실제로 이동하는 과정에 대한 해석은 동역학 및 기능 실험을 통해 추가로 검증해야 한다.
핵심 내용 · TOC–TIC 초복합체는 엽록체의 이중 외피막을 연결하는 연속적인 구조를 보여준다.
50 · 반응 기반 극저온 전자현미경으로 규명한 CTP 합성효소 촉매 과정의 연속적 입체구조 스펙트럼
Proceedings of the National Academy of Sciences · 게재일/권호 발행일: 2026-10-20
저자: Chen-Jun Guo, Yu-Fen Wu, Shu-Ying Guo, You Fu, Wei Wang, Ji-Long Liu
효소는 실제 촉매 과정에서 연속적으로 변하므로, 특정 중간 상태를 미리 고정하면 이러한 동적 분포를 놓칠 수 있다. 이 연구는 초파리 CTP 합성효소를 대상으로 천연 기질과 알로스테릭 효과인자가 들어 있는 진행 중인 반응 혼합물에서 시료를 채취하고, 3차원 변이 분석을 결합해 촉매 과정의 연속적인 입체구조 스펙트럼을 재구성했다. 연구진은 일부 구조 변화를 4-포스포릴 UTP 형성과 연결했으며, 반응 종말점에서는 ATP와 CTP가 함께 결합한 상태도 관찰했다. 가수분해되지 않는 ATP 유사체와 비교한 결과, 입체구조 집단을 더 닫힌 상태로 기울게 하는 핵심 요인은 ATP 결합 자체가 아니라 UTP의 인산화인 것으로 나타났다. 이 전략은 화학 반응의 진행과 입체구조 분포를 연결함으로써, 단일 상태를 포착하는 방식과는 다른 관점에서 효소의 동적인 반응 과정을 살펴볼 수 있게 한다.
핵심 내용 · 반응 도중 시료를 채취해 CTPS의 연속적인 입체구조 스펙트럼을 실제 화학 반응 단계와 연결했다.
GTP는 CTP 합성효소의 촉매 작용을 촉진하지만 반응 중 소모되지는 않는다. 이러한 조절이 화학 반응 주기와 어떻게 맞물리는지는 명확하지 않았다. 이 연구는 진행 중인 반응 시료의 극저온 전자현미경 분석에 생화학 및 돌연변이 분석을 결합해 초파리 CTPS의 34가지 상태를 확보했으며, 최고 해상도는 2.0 Å에 달했다. 결과는 매 촉매 주기마다 GTP가 한 차례 결합했다가 해리되며, 이 과정이 CTP 한 분자의 생성과 맞물린다는 해석을 뒷받침한다. GTP의 초기 유입과 안정적인 결합은 각각 두 촉매 도메인의 반응 진행 정도에 의해 제한되며, 이를 통해 도메인 간 활성이 동기화된다. 연구진은 이러한 양상을 ‘효과인자 순환’이라고 명명했다. 이는 알로스테릭 분자가 멀리 떨어진 부위를 장시간 점유하는 것뿐 아니라, 결합하고 떠나는 과정 자체도 촉매 조절의 일부임을 강조한다.
핵심 내용 · GTP의 주기적인 결합과 해리는 CTPS의 도메인 간 촉매 작용을 조율하는 메커니즘을 이룬다.
기존 PROTAC은 주로 세포 내 분해 기전을 이용하므로, 세포막 표면 단백질을 표적으로 제거하려면 다른 경로가 필요하다. 이 연구는 공유결합형 나노바디를 기반으로 한 GlueTAC 전략을 제안했다. 먼저 질량분석 스크리닝으로 표면 항원과 근접 의존적 가교를 형성하는 인식 모듈을 구축한 뒤, 이를 세포 내 유입과 리소좀 선별 수송을 돕는 기능성 부분에 연결했다. 연구진은 PD-L1을 예로 들어 표적 단백질의 내재화와 분해를 관찰했으며, 고친화성 인식을 제거 신호로 이어갈 수 있음을 보여주었다. 이 연구는 막단백질 분해를 위한 기술적 접근을 넓히고, 비공유결합과 공유결합 연결의 역할을 비교할 실험계도 제공한다. 다만 초록에서 언급한 높은 효율과 특이성은 시험한 표적에서 얻은 결과이므로, 다른 막단백질에도 적용할 수 있는지는 개별적으로 검증해야 한다.
핵심 내용 · GlueTAC은 나노바디의 표적 인식을 리소좀 경로와 연결해 세포막 표면의 표적 단백질을 선택적으로 제거한다.
표적 단백질 분해는 기존의 세포 내 표적에서 막관통 단백질과 세포외 단백질로 점차 범위를 넓혀 왔다. 이들 역시 세포 간 소통과 질병 진행에 중요한 역할을 한다. 이 종설은 이 새로운 분야의 기술 플랫폼, 작용 특성, 응용 및 한계를 체계적으로 논의하며, 다양한 세포 내 제거 경로를 활용해 기존 PROTAC으로 처리하기 어려웠던 단백질까지 분해 대상으로 삼는 방법에 주목한다. 특히 개념적 혁신을 중심으로 정리해, 모든 전략을 같은 기술로 취급하기보다는 각 플랫폼이 인식·수송·분해 단계에서 요구하는 조건을 구분하도록 돕는다. 저자들은 기초 연구와 치료 측면의 가치도 함께 논의한다. 다만 이들 방법이 신뢰할 만한 개입 수단으로 이어질 수 있을지는 조직 분포, 표적 단백질에 대한 접근성, 분해 경로 등 구체적인 조건에 달려 있다.
핵심 내용 · 막관통 및 세포외 단백질 분해는 TPD의 표적 범위를 넓히는 동시에 수송과 선택성 측면에서 새로운 제약을 안겨준다.
저자: Xinyu Xu, Olivier Mailhot, Galen J. Correy, Xi-Ping Huang, Joao M. Braz, Da Shi, Karthik Srinivasan, Kara Zielinski, Yuliia Holota, Yuliia Kuziv, Christos Iliopoulos-Tsoutsouvas, Nathan D. Levinzon, Yagmur U. Doruk, Moira M. Rachman, Morgan E. Diolaiti, Maisie G. V. Stevens, Fangyu Liu, Katie L. Holland, Harald Hübner, Jing Wang, Yujin Wu, Alan Ashworth, Alexandros Makriyannis, Yuqi Zhang, Yurii S. Moroz, Peter Gmeiner, Robert Abel, Aashish Manglik, Allan I. Basbaum, Bryan L. Roth, James S. Fraser, Brian K. Shoichet
신약 선도물질 최적화에는 많은 유사체 합성이 필요하지만, 무작위 변형에 대한 기준선이 없어 의도적인 설계가 실제로 효율을 얼마나 높였는지 판단하기 어렵다. 이 연구는 6개 표적에 대한 18개 선도물질에 체계적으로 단일 원자 변형을 가해 총 257개 화합물을 합성했다. 결과는 예상 밖이었다. 작은 무작위 변형의 11.3%에서 효력이 10배 이상 높아졌지만, 시험관 내 약동학적 특성은 대체로 나빠졌다. 일부 화합물은 효력 증가가 노출량과 반감기 감소를 상쇄해 생체 내에서도 더 강한 효과를 보였으나, 전체적으로는 최적화 과정에서 여러 특성 사이의 상충 관계가 드러났다. 이 연구는 리간드 최적화를 평가할 초기 무작위 변형 기준선을 제공한다. 또한 시험관 내 활성 개선만으로 설계의 성공 여부를 판단하면, 분자를 생체 내 적용 단계로 발전시킬 때 부딪히는 주요 난관을 놓칠 수 있음을 보여준다.
핵심 내용 · 작고 무작위적인 변형만으로도 효력을 크게 높일 수 있지만, 약동학적 특성의 악화가 그 이점을 상쇄할 수 있다.
이번 호에는 문헌 54편을 수록했다. GPCR의 인식, 구조적 동역학과 신호 선택성을 비롯해 분자 표지, 공간 오믹스, 극저온 전자현미경 기법의 발전을 중점적으로 다룬다. 이온 채널, 신경 활동 기록, 단백질 신규 설계, 엽록체 단백질 유입, CTP 합성효소의 알로스테릭 조절, 표적 단백질 분해도 포함한다. 이들 연구는 구조·동역학·기능적 근거의 통합을 강조한다. 새로운 도구와 잠재적 치료 전략은 추가 검증이 필요하며, 동물실험 및 전임상 결과를 인체에서의 치료 효과나 안전성 우위로 곧바로 해석해서는 안 된다.
이번 호에서는 GPCR 신호 조절, 분자 표지와 공간 오믹스, 극저온 전자현미경 기법, 이온 채널과 신경 활동, 단백질 설계, 엽록체 단백질 수송, CTP 합성, 표적 단백질 분해 등을 다룬 논문 54편을 소개한다.
GPCR의 인식, 동역학과 신호 조절(17편)
01 · 진통 효과를 가역적으로 광제어하는 오피오이드 효능 스위치
Cell · 게재일/권·호 발행일: 2026-10-15
저자: Luca Posa, Giovanna R. Romano, Xiang Ji, Saif Khan, Antonina L. Nazarova, Sheida Sharghi Moshtaghin, Bruno Paz, Gye Won Han, Anisul Arefin, Alberto J. Gonzalez-Hernandez, Ipsit Srivastava, Saheem A. Zaidi, Kenny Calderon-Godinez, Zixin Zhang, Aaliyah S. Tyson, Mohsen Ranjbar, Kristen E. Pleil, Kanupriya Pande, Vsevolod Katritch, Cornelius Gati, Dirk Trauner, Joshua Levitz
μ 오피오이드 수용체는 진통제의 주요 표적이지만, 전신 투여로는 약물이 작용하는 부위를 한정하기 어렵고 진통 효과와 이상반응을 분리하기도 쉽지 않다. 연구진은 빛을 비추면 저효능 상태와 고효능 상태 사이를 가역적으로 전환해 수용체 신호를 제어할 수 있는 광전환 작용제 AM-3를 개발했다. 두 상태의 수용체 복합체 구조에서는 서로 다른 결합 방식이 관찰됐으며, 이에 따라 리간드, 수용체, G 단백질의 동역학도 달라졌다. 마우스 통증 모델에서 AM-3는 가역적이고 반복 가능한 광제어 항침해수용 효과를 보였다. 저자들은 이상반응이 적게 나타난 점을 제한적인 뇌 내 축적 및 국소 광활성화 가능성과 연관 지었다. 이 연구는 수용체 효능과 국소 진통을 연구할 새로운 도구를 제공한다. 다만 현재 근거는 동물실험에서 나온 것으로, 이를 바탕으로 사람에서의 유효성과 안전성을 판단할 수는 없다.
핵심 내용 · AM-3는 가역적 광전환으로 수용체 활성화 효능을 바꾸어 마우스에서 국소적이고 반복 가능한 진통 제어를 구현했다.
DOI: 10.1016/j.cell.2026.09.042
02 · 원자·구조·분자 수준에서 살펴본 GPCR의 리간드 결합과 신호 전달
Nature Reviews Molecular Cell Biology · 게재일/권·호 발행일: 2026-10-13
저자: Katarina Nemec, Bálint Mészáros, Georgios Skiniotis, Scott C. Blanchard, M. Madan Babu
GPCR의 리간드 결합과 신호 출력은 단순한 스위치 작용이 아니라 원자 간 접촉, 수용체의 입체구조, 세포 내 경로에 걸친 다층적 과정이다. 이 종설은 복잡성 수준에 따라 최근 연구를 단계적으로 통합하며, 수용체가 세포 외 신호를 인식하고 리간드에 의해 입체구조가 변한 뒤 다양한 신호 어댑터 분자 및 세포 내 경로와 상호작용하는 과정을 논의한다. 특히 맥락 의존성을 강조한다. 같은 수용체라도 상호작용하는 분자, 조절 상태, 질병 환경에 따라 거동이 달라지므로 정적 구조로 설명할 수 있는 부분은 제한적이다. 저자들은 이러한 이해가 더 선택적인 개입 방법을 찾는 데 어떻게 기여할 수 있는지도 살펴본다. 이 글의 가치는 구조와 기능을 연결하는 다중 스케일의 틀을 제시해, 서로 연관돼 있지만 단순히 동일시할 수는 없는 여러 실험 수준의 결과를 이해하도록 돕는 데 있다.
핵심 내용 · GPCR의 약리 작용을 이해하려면 리간드 접촉, 입체구조 변화, 세포 신호를 하나의 틀 안에서 살펴봐야 한다.
DOI: 10.1038/s41580-026-01030-7
03 · G 단백질 연결 수용체의 신호 조절에서 본질적 무질서 도메인의 역할
Journal of the American Chemical Society · 게재일/권·호 발행일: 2026-01-14
저자: Jun Xu, Ruoyi Qiu, Alexander M. Garces, Harald Hübner, Xinyu Xu, Chengyu Hao, Dorothee Weikert, Peter Gmeiner, Michael T. Lerch, Brian K. Kobilka
α2A 아드레날린 수용체의 신호 출력은 막관통 코어의 영향뿐 아니라 유연한 무질서 영역의 조절도 받을 수 있다. 연구진은 여러 조합의 단분자 FRET 표지를 이용해 실시간 입체구조 변화를 관찰했다. 그 결과, 활성화에 필요한 TM6의 바깥쪽 움직임에는 높은 에너지 장벽이 존재하며, 부분적으로 무질서한 세포외 고리 ECL2는 리간드에 따라 서로 다른 동역학적 거동을 보이는 것으로 나타났다. 길이가 긴 세 번째 세포내 고리 ICL3는 기저 상태에서 막 가까이에 위치하며 비교적 조밀한 구조를 이루고, 신호 전달 분자와의 결합에 음성 알로스테릭 효과를 나타냈다. ICL3의 여러 기능적 하위 상태는 키나아제에 의한 인산화와 약물 효능의 영향도 받았다. 이 결과는 무질서 고리 영역이 수동적인 연결부가 아니라 동적 조절 모듈임을 보여주며, 같은 수용체가 리간드에 따라 서로 다른 신호 양상을 나타내는 이유를 설명하는 데 도움을 준다.
핵심 내용 · GPCR의 무질서 고리 영역은 동적인 입체구조 변화를 통해 리간드 효능과 신호 분자 결합을 조절할 수 있다.
DOI: 10.1021/jacs.5c17796
04 · β2AR–G 단백질 활성화에서 리간드 효능의 단분자 분석
Nature · 게재일/권·호 발행일: 2017-07
저자: G. Glenn Gregorio, Matthieu Masureel, Daniel Hilger, Daniel S. Terry, Manuel Juette, Hong Zhao, Zhou Zhou, Jose Manuel Perez-Aguilar, Maria Hauge, Signe Mathiasen, Jonathan A. Javitch, Harel Weinstein, Brian K. Kobilka, Scott C. Blanchard
GPCR 리간드의 효능 차이는 수용체와 G 단백질이 활성화되는 과정의 동역학적 차이에서 비롯될 수 있다. 연구진은 단분자 FRET로 β2 아드레날린 수용체 TM6의 움직임을 추적하고, Gs의 유무에 따라 효능이 다른 리간드들이 미치는 영향을 비교했다. 부분 작용제와 완전 작용제는 TM6를 서로 다른 방식으로 조절했으며, 이는 GDP가 결합한 수용체–Gs 복합체의 형성 속도와 이후 뉴클레오타이드 교환 효율에 영향을 주었다. 기존의 정적 구조에 충분히 반영되지 않았던 일시적인 뉴클레오타이드 결합 상태도 포착됐다. 이 연구는 리간드 결합 포켓과 G 단백질의 뉴클레오타이드 결합 포켓 사이의 알로스테릭 연계를 동적인 과정으로 보여준다. 약물 효능은 특정 최종 상태의 입체구조뿐 아니라 상태 전환의 속도와 경로에도 좌우된다는 점을 시사한다.
핵심 내용 · 리간드는 수용체의 움직임과 뉴클레오타이드 교환 동역학을 바꾸어 Gs 활성화 정도를 달리한다.
DOI: 10.1038/nature22354
05 · 리간드 효능에 따른 μ 오피오이드 수용체의 입체구조 동역학 조절
Nature · 게재일/권·호 발행일: 2024-05
저자: Jiawei Zhao, Matthias Elgeti, Evan S. O’Brien, Cecília P. Sár, Amal EI Daibani, Jie Heng, Xiaoou Sun, Elizabeth White, Tao Che, Wayne L. Hubbell, Brian K. Kobilka, Chunlai Chen
μ 오피오이드 수용체는 진통제의 주요 표적이다. 리간드가 서로 다른 내재 효능을 나타내는 원리는 단일 구조가 아니라 동적인 입체구조 변화를 통해 이해해야 한다. 연구진은 이중 전자 공명과 단분자 FRET를 결합해 수용체의 세포질 쪽에서 서로 다른 시간 척도로 전환되는 여러 상태를 확인했다. 이 가운데 사전 활성화 구조는 G 단백질과 결합할 수 있었고, 완전 활성화 구조는 삼자 복합체에서 GDP의 친화도를 크게 낮췄다. 이는 결합과 실질적인 활성화가 완전히 동일한 단계는 아님을 보여준다. 저자들은 β-arrestin-1과 Gi가 수용체 코어와 상호작용하는 방식도 비교했으며, β-arrestin-1은 친화도와 특이성이 모두 더 낮았다. 이 결과는 리간드별 입체구조 분포와 하위 신호 전달 효능 사이의 연관성을 제시하고, 오피오이드 수용체의 신호 선택성을 분석할 동역학적 근거를 제공한다.
핵심 내용 · μ 오피오이드 수용체의 사전 활성화 상태와 완전 활성화 상태는 G 단백질 결합과 GDP 방출에서 서로 다른 역할을 한다.
DOI: 10.1038/s41586-024-07295-2
06 · 오피오이드 효능의 기저에 있는 리간드 의존적 G 단백질 동역학
Nature Structural & Molecular Biology · 게재일/권·호 발행일: 2026-10-13
저자: Jonathan C. Deutsch, Daniel Hilger, John Janetzko, Charles M. Schroeder, Steven Chu, Brian K. Kobilka, Rabindra V. Shivnaraine
수용체가 활성화된 뒤 G 단백질은 α 나선 도메인을 열어야 뉴클레오타이드 결합 부위를 노출하고 교환을 완료할 수 있다. 연구진은 단분자 FRET로 μ 오피오이드 수용체와 결합한 Gi를 직접 관찰하며, 리간드와 뉴클레오타이드 상태에 따른 도메인 움직임을 비교했다. 그 결과, 수용체의 멀리 떨어진 부위에 결합한 리간드도 G 단백질 동역학에 영향을 줄 수 있었으며, 효능이 높은 작용제일수록 G 단백질이 뉴클레오타이드 친화도가 낮은 열린 상태로 전환되도록 더 쉽게 유도했다. 교환 과정에서 나타나는 일시적인 중간 상태도 포착됐다. 이 연구는 약물 작용의 관찰 범위를 수용체 자체에서 결합 파트너로 확장했다. G 단백질 입체구조 앙상블의 알로스테릭 조절 역시 오피오이드 리간드의 효능을 결정하는 기전의 한 층위이며, 수용체 변화에 뒤따르는 전적으로 수동적인 결과만은 아니라는 점을 보여준다.
핵심 내용 · 오피오이드 리간드의 효능 차이는 Gi의 도메인 움직임과 뉴클레오타이드 교환 과정에도 전달될 수 있다.
DOI: 10.1038/s41594-026-01893-6
07 · 클래스 A GPCR에서 G 단백질 결합 특이성을 결정하는 구조와 동역학
Science Advances · 게재일/권·호 발행일: 2025-03-19
저자: Marina Casiraghi, Haoqing Wang, Patrick C. Brennan, Chris Habrian, Harald Hübner, Maximilian F. Schmidt, Luis Maul, Biswaranjan Pani, Sherif M. F. M. Bahriz, Bing Xu, Nico Staffen, Tufa E. Assafa, Bohan Chen, Elizabeth White, Roger K. Sunahara, Asuka Inoue, Yang K. Xiang, Robert J. Lefkowitz, Ehud Y. Isacoff, Nathaniel Nucci, Peter Gmeiner, Michael T. Lerch, Brian K. Kobilka
β2 아드레날린 수용체는 일반적으로 Gs를 더 선호하고 Gi와는 상대적으로 약하게 결합한다. 이러한 선택성은 복합체가 형성되는지 여부만으로 설명할 수 없다. 연구진은 Gi 편향 작용제 LM189를 확보하고 구조 및 생물물리학적 근거를 종합해, 서로 다른 G 단백질과 결합하는 데 필요한 수용체 상태를 비교했다. 그 결과, 세포내 고리 ICL2와 막관통 나선 TM6의 특정 입체구조가 함께 Gs와 Gi를 구별하는 데 관여하며, 수용체 동역학 역시 이러한 선호도와 관련된 것으로 나타났다. 이 연구는 G 단백질 선택성을 고정된 서열 특성으로 보기보다 수용체 내부의 가변적인 입체구조 특성과 연결한다. 이는 편향 작용제를 이해할 기전적 근거를 제공하며, 신호 선택성을 평가할 때 구조적 상태와 기능 측정을 함께 살펴봐야 함을 시사한다.
핵심 내용 · ICL2와 TM6의 입체구조 차이는 β2 수용체가 서로 다른 G 단백질과 결합하는 선호도에 함께 영향을 준다.
DOI: 10.1126/sciadv.adq3971
08 · 통증 치료를 위한 기능 선택적 세로토닌 수용체(5-HT1AR) 작용제의 발견
Science Advances · 게재일/권·호 발행일: 2025-06-18
저자: Annika Ullrich, Johannes Schneider, João M. Braz, Eduard Neu, Nico Staffen, Markus Stanek, Jana Bláhová, Tamsanqa Hove, Tamara Albert, Anni Allikalt, Stefan Löber, Karnika Bhardwaj, Sian Rodriguez-Rosado, Elissa Fink, Tim Rasmussen, Harald Hübner, Asuka Inoue, Brian K. Shoichet, Allan I. Basbaum, Bettina Böttcher, Dorothee Weikert, Peter Gmeiner
5-HT1A 수용체는 통각 조절에 관여하지만, 신호 편향을 이용해 적절한 약리학적 특성을 확보하는 방법은 여전히 주요 연구 과제다. 저자들은 화합물 라이브러리에서 출발해 이중 부위 작용제 ST171을 확보했다. ST171은 주로 Gi/o를 활성화하고 Gs 활성화는 보이지 않았으며, β-arrestin 모집도 약했다. 또한 급성 및 만성 통증 모델에서 효과를 나타냈다. 극저온 전자현미경으로 ST171 복합체와 기존 작용제 befiradol의 Gi 및 Gs 복합체를 비교한 결과, 리간드마다 서로 다른 바깥쪽 결합 부위를 차지하고 이에 따라 수용체의 입체구조도 달라지는 것으로 나타났다. 분자 동역학 분석은 이러한 차이를 설명하는 데 추가적인 도움을 주었다. 이 연구는 결합 방식, 신호 선택성, 모델에서의 진통 효과를 연결한다. 다만 결과는 여전히 기전 및 전임상 수준의 근거이므로, 사람에서의 유효성이나 안전성상의 이점을 직접 입증하지는 않는다.
핵심 내용 · 바깥쪽 부위의 결합 방식과 수용체 입체구조의 차이는 5-HT1A 작용제의 신호 편향을 구조적으로 설명해 준다.
DOI: 10.1126/sciadv.adv9267
09 · 음성 알로스테릭 조절제에 의한 GPR3 조절 기전과 기능
Nature Communications · 게재일/권·호 발행일: 2025-08-27
저자: Geng Chen, Jana Bláhová, Nico Staffen, Harald Hübner, Nadja Nunhöfer, Chen Qiu, Peter Gmeiner, Dorothee Weikert, Yang Du, Jun Xu
GPCR의 이량체 형성은 약물의 작용 방식을 바꿀 수 있으며, GPR3는 이량체에 특이적인 조절의 한 사례를 보여준다. 연구진은 GPR3가 살아 있는 세포에서 상시적으로 동종이량체를 형성하며, 억제제 AF64394가 이 상태에 음성 알로스테릭 조절제로 작용한다는 사실을 발견했다. 억제제가 결합한 이량체와 그 Gs 복합체의 극저온 전자현미경 구조를 분석한 결과, 리간드는 막관통 이량체 계면에 자리 잡고 있었다. 저자들은 이 리간드가 수용체가 Gs와 접촉할 때 해리되는 것을 막고, 관련 막관통 영역을 비활성 상태와 유사한 중간 구조로 묶어 두어 Gs 결합을 감소시킨다고 제안했다. 구조 및 기능 분석 결과는 수용체의 올리고머 상태가 약리학적 선택성을 결정하는 요인이 될 수 있음을 보여주며, 알로스테릭 억제를 연구할 때 수용체 사이의 상호작용도 고려해야 함을 시사한다.
핵심 내용 · GPR3의 이량체 계면은 기존 리간드 결합 포켓과는 다른 음성 알로스테릭 조절 경로를 제공한다.
DOI: 10.1038/s41467-025-63422-1
10 · GPCR의 신호전달 단백질 선택성을 결정하는 TM7의 구조 전환
프리프린트 · 발표일/권호 발행일: 2026/04/21
저자: Guodong He, Maik Pankonin, Guojing Yu, Haiyan Xu, Huan Li, Maximilian Salomon, Hossein Batebi, Xue Guo, Shuhao Zhang, Fang Kong, Li Zhan, Xiaoou Sun, Qingqing Ma, Lan Hua, Sheng Ding, Chuangye Yan, Xin Chen, Zhaobing Gao, Peter W. Hildebrand, Xiangyu Liu
이 프리프린트는 μ 오피오이드 수용체가 서로 다른 신호전달 단백질을 어떻게 선택하는지 다룬다. 저자들은 뚜렷한 G 단백질 편향성을 보이는 작용제를 확보하고, 이 작용제가 결합한 수용체–Gi 및 수용체–GRK2 복합체의 극저온 전자현미경 구조를 규명했다. 여기에 기능 및 동역학 데이터를 종합해 단계적 관문 모델을 제안했다. 이 모델에서 TM7의 구조 변화는 최종 점검 단계로 작용해 이후의 β-arrestin 동원에 영향을 준다. 따라서 수용체가 활성화 과정의 일부를 거쳤더라도 모든 신호전달 경로가 이어서 활성화되는 것은 아니다. 이 연구는 편향성 약리 작용을 단일 활성 구조의 차이가 아니라 여러 단계에 걸친 선택의 결과로 해석한다. 다만 현재 근거는 프리프린트에 제시된 구조와 실험계에서 나온 것으로, 이 작용제가 임상적으로 더 안전하다고 판단할 수는 없다.
핵심 내용 · TM7의 동적 변화는 최종 점검 단계로 작용해 GPCR의 신호전달 단백질 선택에 관여할 수 있다.
DOI: 10.65215/LTSpreprints.2026.04.21.000162
11 · Y2 수용체가 매개하는 신경펩타이드 Y 및 펩타이드 YY 신호전달의 구조적 기초
Structure · 발표일/권호 발행일: 2023-01-05
저자: Hyunook Kang, Chaehee Park, Yeol Kyo Choi, Jungnam Bae, Sohee Kwon, Jinuk Kim, Chulwon Choi, Chaok Seok, Wonpil Im, Hee-Jung Choi
신경펩타이드 Y 계열의 수용체들은 식욕과 감정 조절에서 서로 다른 역할을 하며, 리간드의 작은 변화도 수용체 선택성을 바꿀 수 있다. 연구진은 PYY(3–36)와 NPY가 각각 결합한 Y2 수용체–Gi의 극저온 전자현미경 구조를 규명하고, 세포 실험 및 시뮬레이션을 통해 앞쪽 아미노산 두 개가 제거된 PYY가 Y2에는 여전히 효과적으로 작용하면서 Y1은 같은 방식으로 활성화하지 못하는 이유를 설명했다. 이어 하위 신호전달 경로를 비교한 결과, Y2는 활성화 후 G 단백질 신호전달을 더 선호했지만 Y1에서는 G 단백질과 β-arrestin 사이에 같은 편향성이 나타나지 않았다. 이 연구는 리간드 인식의 차이를 신호전달 편향성과 연결하며, 같은 계열의 수용체라도 동일한 리간드 결합 및 기능 모델을 일률적으로 적용할 수 없음을 시사한다.
핵심 내용 · Y2는 리간드 인식 특성과 G 단백질 신호전달 선호도 모두에서 같은 계열의 Y1 수용체와 차이를 보인다.
DOI: 10.1016/j.str.2022.11.010
12 · Y1 수용체를 통한 신경펩타이드 Y 신호전달의 구조적 기초
Nature Communications · 발표일/권호 발행일: 2022-02-14
저자: Chaehee Park, Jinuk Kim, Seung-Bum Ko, Yeol Kyo Choi, Hyeongseop Jeong, Hyeonuk Woo, Hyunook Kang, Injin Bang, Sang Ah Kim, Tae-Young Yoon, Chaok Seok, Wonpil Im, Hee-Jung Choi
NPY는 섭식과 불안 등 다양한 생리 과정에 관여하지만, Y1 수용체와의 구체적인 상호작용을 온전히 설명할 구조적 근거는 부족했다. 연구진이 NPY–Y1–Gi1 복합체를 분석한 결과, 펩타이드의 펼쳐진 C 말단이 수용체의 막관통 중심부로 들어가고, 아미드화된 말단 잔기는 결합 포켓 바닥에 자리 잡는 것으로 나타났다. 동시에 NPY의 나선 영역과 N 말단 영역은 수용체의 세포외 고리에 접촉해 높은 친화도의 결합에 추가로 기여했다. 구조 분석과 돌연변이 실험은 여러 영역이 협력하는 이러한 인식 모델을 뒷받침한다. 이 결과는 온전한 펩타이드의 여러 부분이 각각 활성에 영향을 줄 수 있는 이유를 이해하고, Y1과 다른 NPY 수용체의 선택성을 비교하는 근거가 된다. 하나의 국소적 접촉만으로 모든 약리학적 특성을 설명할 수는 없다는 뜻이다.
핵심 내용 · NPY의 막관통 포켓 결합과 세포외 고리 접촉이 함께 Y1 수용체의 인식과 활성화를 뒷받침한다.
DOI: 10.1038/s41467-022-28510-6
13 · α2A 아드레날린 수용체를 통해 작용하는 비오피오이드 진통제의 구조 기반 발굴
Science · 발표일/권호 발행일: 2022-09-30
저자: Elissa A. Fink, Jun Xu, Harald Hübner, Joao M. Braz, Philipp Seemann, Charlotte Avet, Veronica Craik, Dorothee Weikert, Maximilian F. Schmidt, Chase M. Webb, Nataliya A. Tolmachova, Yurii S. Moroz, Xi-Ping Huang, Chakrapani Kalyanaraman, Stefan Gahbauer, Geng Chen, Zheng Liu, Matthew P. Jacobson, John J. Irwin, Michel Bouvier, Yang Du, Brian K. Shoichet, Allan I. Basbaum, Peter Gmeiner
α2A 아드레날린 수용체는 비오피오이드 진통제의 잠재적 표적이지만, 기존 약물은 흔히 진정 작용을 동반한다. 연구진은 기존 약물과 다른 새로운 골격을 찾기 위해 3억 개가 넘는 가상 분자를 도킹 스크리닝하여 활성을 가진 리간드군을 확보했다. 이 중 상당수는 부분 작용제 특성과 Gi·Go 신호전달 편향성을 보였다. 두 작용제의 복합체 구조를 실험적으로 규명한 결과는 도킹 예측을 뒷받침하고 후속 최적화의 근거를 제공했다. 초기 유효물질과 유사체 중 일부는 여러 생체 내 통증 모델에서 표적에 의존하는 진통 효과를 보였으며, 이에 상응하는 진정 작용은 관찰되지 않았다. 이 연구는 대규모 구조 기반 스크리닝과 실험 검증을 연결하는 접근법을 보여주며, 같은 수용체라도 리간드에 따라 약리 작용이 달라질 수 있음을 시사한다. 다만 이는 여전히 전임상 근거로, 곧바로 인체 치료상의 이점으로 해석할 수는 없다.
핵심 내용 · 구조 기반 스크리닝으로 발굴한 새로운 α2A 작용제는 동물 모델에서 진통 효과와 진정 효과를 분리할 가능성을 보여주었다.
DOI: 10.1126/science.abn7065
14 · 신경퇴행성 질환과 정신질환에서의 G 단백질 결합 수용체
Signal Transduction and Targeted Therapy · 발표일/권호 발행일: 2023-05-03
저자: Thian-Sze Wong, Guangzhi Li, Shiliang Li, Wei Gao, Geng Chen, Shiyi Gan, Manzhan Zhang, Honglin Li, Song Wu, Yang Du
신경퇴행성 질환과 정신질환은 원인이 복잡하고 이질적이어서, 단일 분자의 변화만으로는 모든 증상을 설명하기 어렵다. 이 종설은 GPCR을 중심으로 관련 질환에서 여러 수용체가 수행하는 역할과 수용체의 기전 및 구조 연구가 새로운 약물 개발 기회로 이어지는 과정을 정리한다. 저자들은 새롭게 주목받는 표적과 최근 약물 연구의 진전에 초점을 맞추되, 수용체 수준의 이해를 다인성 질환이라는 맥락에서 논의한다. 이 논문은 표적과 연구 방향을 전반적으로 정리한 것으로, 다뤄진 모든 수용체의 치료적 유용성이 같은 수준으로 검증되었다는 뜻은 아니다. 신경정신질환의 생물학적 문제를 조절 가능한 수용체 시스템과 연결하면서도, 기초 기전의 이해가 효과적인 치료적 개입으로 이어지기까지는 더 많은 근거가 필요하다는 점을 짚는 데 가치가 있다.
핵심 내용 · GPCR은 신경정신질환에 개입할 수 있는 다양한 경로를 제공하지만, 표적으로서의 가치는 질환의 이질성을 고려해 판단해야 한다.
DOI: 10.1038/s41392-023-01427-2
15 · 단량체 CXCL12가 결합한 활성 상태 CXCR4의 극저온 전자현미경 구조
Cell Reports · 발표일/권호 발행일: 2024-08-27
저자: Yezhou Liu, Aijun Liu, Xinyu Li, Qiwen Liao, Weijia Zhang, Lizhe Zhu, Richard D. Ye
CXCL12–CXCR4 신호전달은 조혈세포의 위치 결정과 종양 관련 과정에 관여하지만, 작용제가 결합한 활성 구조는 그동안 충분히 밝혀지지 않았다. 연구진은 CXCL12–CXCR4–Gi 복합체의 고해상도 극저온 전자현미경 구조를 확보해 리간드와 수용체가 일대일로 결합하며, 케모카인 인식의 두 부위 모델에 부합한다는 것을 보여주었다. 리간드의 N 말단은 막관통 포켓으로 들어가 수용체 내부에서 활성화에 기여하는 접촉을 형성했다. 구조 분석, 기능 실험, 계산 분석은 이러한 상호작용이 수용체의 구조 변화 및 G 단백질 활성화로 어떻게 이어지는지 설명한다. 이 연구는 길항제 결합 구조에서 얻은 지식에 활성 상태에 대한 이해를 더해, 동일 수용체의 서로 다른 약리학적 상태를 이해할 토대를 제공한다. 다만 새로운 임상적 개입 방안을 직접 확립한 것은 아니다.
핵심 내용 · CXCL12가 결합한 활성 상태 구조는 리간드 인식에서 G 단백질 활성화로 이어지는 CXCR4의 작동 기전을 더욱 완전하게 보여준다.
DOI: 10.1016/j.celrep.2024.114578
16 · 광가교 기반 미지 리간드 탐색으로 밝혀낸 대사 조절의 GPR50–L-LEN 짝
Nature Chemical Biology · 발표일/권호 발행일: 2026-07
저자: Rui Wu, Na Li, Zhihui Wen, Ya Wang, Shitian Li, Hao Zhou, Yuehong Huang, Xiao Xie, Xiaoyun Zhao, Xiaohui Wang, Shaoxin Tao, Guoliang Chai, Tongfei A. Wang, Zhen Li, Peng R. Chen, Miao Jing
많은 GPCR은 아직 내인성 리간드가 알려지지 않아 생리 기능과 약리 연구에 제약이 있다. 저자들은 광가교를 활용해 고아 수용체의 리간드를 규명하는 플랫폼을 구축했다. 인식 계면에서 리간드를 포획하는 능력을 이용해 천연 생물학적 시료에서 리간드를 찾고, 이미 알려진 여러 수용체–리간드 조합으로 성능을 검증했다. 나아가 신경펩타이드 L-LEN이 GPR50의 내인성 리간드라고 제안하고, 이 수용체와 하위 Gi 신호전달을 통해 세포 활동을 조절한다는 근거를 제시했다. 생쥐에서 이 수용체–리간드 쌍은 뇌–지방 조직 간 소통, 에너지 소비, 열 발생과 관련되었으며, 관련 구성 요소가 결핍되면 스트레스 조건에서 휴면 유사 상태에 들어갈 가능성이 높아졌다. 이 연구는 리간드 발굴 도구와 대사 조절의 단서를 함께 제공하지만, 다양한 생물학적 맥락에서의 적용 가능성은 추가 연구가 필요하다.
핵심 내용 · 광가교를 활용한 포획 기법으로 GPR50의 내인성 리간드 후보를 찾고, 이를 체온 및 에너지 조절과 연결했다.
DOI: 10.1038/s41589-025-02098-6
17 · 세포 행동의 프로그래밍 가능한 감지와 제어를 위한 합성 GPCR
Nature · 발표일/권호 발행일: 2025
저자: Nicholas A Kalogriopoulos, Reika Tei, Yuqi Yan, Peter M Klein, Matthew Ravalin, Bo Cai, Ivan Soltesz, Yulong Li, Alice Y Ting
합성 수용체는 특정 항원의 인식을 세포 반응으로 전환할 수 있지만, 기존 시스템은 인식 가능한 항원의 형태, 출력 유형, 약물 제어 측면에서 각각 한계가 있다. 이 연구는 항원 결합으로 수용체의 억제를 풀어 약물에 반응할 수 있게 하는 합성 GPCR인 PAGER를 제안했다. 이를 통해 항원 인식을 제어 가능한 신호 출력과 연결했다. 저자들은 10여 종의 가용성 및 세포 표면 항원에 대한 반응을 보여주었으며, 서로 다른 수용체 골격을 이용해 유전자 발현, 형광 신호 출력 또는 내인성 G 단백질 활성을 유도했다. 적용 사례에는 세포 이동, 분화, 항체 분비, 뇌 절편의 신경 활동 조절이 포함된다. 이 연구는 모듈형 수용체 공학의 폭넓은 활용 가능성을 보여준다. 다만 여러 상황에서 검증했다는 것이 모든 치료 응용이 성숙 단계에 이르렀다는 뜻은 아니며, 구체적인 세포 환경에 맞춘 평가가 여전히 필요하다.
핵심 내용 · PAGER는 항원 인식, 약물 제어, 다양한 GPCR 출력을 결합한 프로그래밍 가능한 세포 감지 플랫폼이다.
DOI: 10.1038/s41586-024-08282-3
분자 표지, 이미징 및 공간 오믹스(12편)
18 · 학제 간 통찰이 이끈 형광 단백질과 바이오센서의 최근 발전
Nature Methods · 발표일/권호 발행일: 2026-10-16
저자: Anneliese M. M. Gest, Sohum Mehta, Jin Zhang
형광 단백질과 바이오센서의 발전에는 화학, 물리학, 단백질 공학, 스크리닝 기술의 융합이 점점 더 중요해지고 있다. 이 종설은 최근 형광 단백질 공학의 발전을 정리하면서 광안정성 향상과 방출 파장의 장파장화 같은 설계 목표를 중점적으로 다룬다. 또한 mScarlet을 사례로 들어 서로 다른 분야의 지식이 어떻게 성능 개선으로 이어지는지 설명한다. 아울러 새로운 형광 센서가 스크리닝, 정량 이미징, 공간 해상도, 다중 검출 측면에서 가져온 변화를 정리하고, 탐침 자체와 측정 방법이 어떻게 함께 관찰 능력을 높이는지 살펴본다. 마지막으로 차세대 형광 도구의 발전 방향을 논의한다. 단일한 신규 탐침의 성능을 보고하는 논문이 아니라, 기존 기술과 설계 접근법을 종합적으로 검토한 글이다.
핵심 내용 · 형광 도구의 발전은 분자 설계, 스크리닝, 이미징 방법이 함께 발전한 결과다.
DOI: 10.1038/s41592-026-03268-7
19 · 살아 있는 세포에서 염색질 아실화 표지로 규정되는 단백질체와 유전체의 연결
Cell · 발표일/권호 발행일: 2023-03-02
저자: Fangfei Qin, Boyuan Li, Hui Wang, Sihui Ma, Jiaofeng Li, Shanglin Liu, Linghao Kong, Huangtao Zheng, Rongfeng Zhu, Yu Han, Mingdong Yang, Kai Li, Xiong Ji, Peng R. Chen
히스톤 변형은 대사 상태와 관련이 있으며 염색질 상호작용과 유전자 조절에도 영향을 주지만, 특정 부위의 변형을 그 주변 환경과 직접 연결하기는 쉽지 않다. 이 연구는 단일 부위 수준의 해상도를 갖는 다중 오믹스 전략인 SiTomics를 제안해, 살아 있는 세포에서 특정 염색질 아실화 표지와 연관된 단백질 및 유전체 분포를 분석했다. 연구진은 짧은 사슬 지방산으로 자극한 뒤 크로토닐화와 β-하이드록시부티릴화를 비교해 두 변형의 연관 양상이 다름을 확인하고, H3K56cr이 유전자 본체 영역에 분포하도록 조절하는 데 관여하는 상호작용 단백질 GLYR1을 찾아냈다. 또한 β-하이드록시부티릴화의 일부 효과가 슈퍼 인핸서의 변화와 관련됨을 보였다. 이 방법은 대사물질, 변형, 조절 간의 관계를 하나의 분석 틀에서 연구할 수 있게 하지만, 다른 변형으로 확장하려면 별도의 검증이 필요하다.
핵심 내용 · SiTomics는 특정 부위의 염색질 변형을 주변 단백질 및 유전체 환경과 연결한다.
DOI: 10.1016/j.cell.2023.02.007
20 · APEX-seq로 밝혀낸 세포 내 RNA 위치 지도
Cell · 출판／권호 발행일: 2019
저자: Furqan M Fazal, Shuo Han, Kevin R Parker, Pornchai Kaewsapsak, Jin Xu, Alistair N Boettiger, Howard Y Chang, Alice Y Ting
RNA의 세포 내 위치는 가공과 기능에 영향을 주지만, 기존의 분리 방법으로는 복잡한 국소 환경을 정밀하게 파악하기 어렵다. APEX-seq는 RNA를 직접 근접 표지한 뒤 염기서열을 분석하는 방식으로, 다양한 RNA 유형과 전사체 이소형을 아우르는 인간 전사체 공간 지도를 아홉 가지 세포 내 위치에서 구축했다. 연구는 핵 내 전사체의 방사형 배치를 밝혀냈으며, 핵공 안쪽이 성숙 전사체의 핵 밖 수송 과정에서 공간적 선별에 관여할 가능성을 제시했다. 미토콘드리아 주변에서는 서로 다른 전사체 집합 및 소기관 내부 장치와 연결되는 두 가지 관련 mRNA 위치 결정 경로를 확인했다. 이 연구는 RNA 염기서열 분석과 공간적 위치 정보를 결합하고 후속 연구에 활용할 수 있는 지도 자료를 제공한다. 다만 근접 농축이 보여 주는 것은 공간적 연관성이므로, 구체적인 수송 경로나 기능 기전은 다른 실험을 함께 수행해 판단해야 한다.
핵심 내용 · APEX-seq는 전사체의 종류와 세포 내 근접 위치를 연결해 RNA의 공간적 배치를 밝혀낸다.
DOI: 10.1016/j.cell.2019.05.027
21 · Split-TurboID를 이용한 세포 내 접촉 의존적 근접 표지
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America · 출판／권호 발행일: 2020
저자: Kelvin F Cho, Tess C Branon, Sanjana Rajeev, Tanya Svinkina, Namrata D Udeshi, Themis Thoudam, Chulhwan Kwak, Hyun-Woo Rhee, In-Kyu Lee, Steven A Carr, Alice Y Ting
일반적인 근접 표지로도 국소 단백질체를 분석할 수 있지만, 두 소기관이 접촉하는 영역을 연구하려면 표지 범위를 더 엄격하게 제한해야 한다. Split-TurboID는 효소를 각각은 활성이 없는 두 조각으로 나누고, 단백질 상호작용이나 막의 접근으로 두 조각이 만날 때만 표지 활성이 회복되도록 한다. 연구진은 이를 소포체–미토콘드리아 접촉 부위에 적용해 내인성 단백질 100여 종을 확인했다. 여기에는 이전에 이 영역과의 관련성이 알려지지 않았던 후보도 포함됐으며, 이 중 8종은 생화학적 분리와 영상 분석으로 추가 검증했다. 이 방법은 효소 활성이 접촉 조건에 따라 나타나도록 함으로써 소기관 표면 전체가 표지될 때 생기는 배경 신호를 줄이는 데 도움이 된다. 확인된 단백질이 접촉 형성이나 관련 물질 교환에 직접 관여하는지는 기능 실험으로 확인해야 한다.
핵심 내용 · 분할형 TurboID는 접촉에 따른 효소 재구성을 이용해 소기관 경계면의 단백질을 더 제한적으로 표지한다.
DOI: 10.1073/pnas.1919528117
22 · TransitID를 이용한 살아 있는 세포 내부 및 세포 간 단백질체 이동의 동적 지도 작성
Cell · 출판／권호 발행일: 2023
저자: Wei Qin, Joleen S Cheah, Charles Xu, James Messing, Brian D Freibaum, Steven Boeynaems, J Paul Taylor, Namrata D Udeshi, Steven A Carr, Alice Y Ting
단백질이 어디에 있는지 안다고 해서 어디에서 왔고 어디로 이동하는지까지 알 수 있는 것은 아니다. TransitID는 출발 구획과 도착 구획에 배치한 두 종류의 근접 표지 시스템으로 두 환경을 모두 거친 내인성 단백질을 찾아내, 질량분석의 범위를 단백질 수송 궤적 분석으로 넓힌다. 연구진은 세포질과 미토콘드리아·핵 사이의 이동, 그리고 인과 스트레스 과립 사이의 연결을 조사했으며, 스트레스 과립이 산화 스트레스 상황에서 전사인자 JUN을 보호하는 것과 관련됨을 발견했다. 이 방법은 대식세포와 암세포 사이에 전달되는 단백질을 확인하는 데도 사용됐다. 핵심 기여는 출발지와 목적지를 기준으로 단백질 집단을 구분해 정적인 위치 지도만으로는 얻기 어려운 정보를 보완한다는 점이다. 구체적인 이동 경로와 직접적인 작용은 추가 검증이 필요하다.
핵심 내용 · TransitID는 출발지와 목적지에서의 이중 표지를 통해 정적인 단백질 위치 분석을 수송 과정 분석으로 확장한다.
DOI: 10.1016/j.cell.2023.05.044
23 · 공간적으로 제한된 효소 표지를 이용한 살아 있는 세포의 미토콘드리아 단백질체 지도 작성
Science (New York, N.Y.) · 출판／권호 발행일: 2013
저자: Hyun-Woo Rhee, Peng Zou, Namrata D Udeshi, Jeffrey D Martell, Vamsi K Mootha, Steven A Carr, Alice Y Ting
현미경 영상은 공간 정보를 제공하지만 대개 소수의 표지 단백질만 관찰할 수 있다. 반면 질량분석은 다수의 내인성 단백질을 동정할 수 있지만 살아 있는 세포에서의 위치 관계가 소실되기 쉽다. 이 연구는 원하는 위치로 보낼 수 있는 과산화효소로 주변 단백질을 표지한 뒤 질량분석으로 확인해 두 방법의 장점을 결합했다. 미토콘드리아 기질에 적용한 결과 단백질 495종을 동정했으며, 이 중 31종은 이전까지 미토콘드리아와의 관련성이 알려지지 않았다. 표지를 통해 내막 단백질에서 기질 쪽을 향하는 부분과 막사이공간 쪽을 향하는 부분도 구분할 수 있었고, 일부 단백질의 위치에 대한 기존 해석은 후속 전자현미경 결과를 바탕으로 수정됐다. 이 연구는 살아 있는 세포에서 국소 내인성 단백질체를 분석하는 접근법을 확립하고, 기존 분리법으로 연구하기 어려운 미세환경을 분석할 길을 열었다.
핵심 내용 · 공간적으로 제한된 효소 표지는 살아 있는 세포의 위치 관계를 후속 질량분석 기반 단백질 동정에 반영한다.
DOI: 10.1126/science.1230593
24 · TurboID를 이용한 살아 있는 세포와 생물체의 효율적인 근접 표지
Nature biotechnology · 출판／권호 발행일: 2018
저자: Tess C Branon, Justin A Bosch, Ariana D Sanchez, Namrata D Udeshi, Tanya Svinkina, Steven A Carr, Jessica L Feldman, Norbert Perrimon, Alice Y Ting
초기 근접 표지법은 시간이 오래 걸리거나 투과성과 독성 측면에서 한계가 있는 시약에 의존하는 경우가 많아, 짧은 시간에 일어나는 과정이나 온전한 생물체를 연구하는 데 제약이 있었다. 연구진은 지향성 진화를 통해 바이오틴 연결효소 변이체인 TurboID와 miniTurbo를 개발해 초기 BioID 시스템보다 표지 효율을 크게 높였다. 보고된 세포 실험 조건에서 두 변이체는 비교적 짧은 시간 안에 근접 표지를 수행할 수 있었고, 전달이 비교적 쉬운 바이오틴을 사용했다. 초파리와 선충에서의 적용 사례도 제시했다. 이 연구의 핵심은 도구의 시간 성능과 적용 범위를 개선해 더 다양한 생물학적 시스템에서 공간 단백질체 연구가 가능하도록 한 데 있다. 다만 실제 실험에서 표지 신호는 국소적인 근접 관계를 나타내므로, 농축 결과만으로 단백질 사이의 직접 결합을 판단할 수는 없다.
핵심 내용 · TurboID는 효율적인 바이오틴 근접 표지를 더 짧은 시간 범위와 온전한 생물체에 적용할 수 있게 한다.
DOI: 10.1038/nbt.4201
25 · 전자현미경 관찰과 근접 표지를 위한 APEX2의 지향성 진화
Nature methods · 출판／권호 발행일: 2015
저자: Stephanie S Lam, Jeffrey D Martell, Kimberli J Kamer, Thomas J Deerinck, Mark H Ellisman, Vamsi K Mootha, Alice Y Ting
APEX는 전자현미경 표지와 살아 있는 세포의 단백질체 근접 표지에 모두 활용할 수 있지만, 발현량이 낮을 때는 감도가 떨어져 적용에 한계가 있다. 이 연구는 지향성 진화로 효소의 촉매 효율을 높여 세포 내 활성이 더 강한 APEX2를 개발했다. 연구진은 이를 이용해 미토콘드리아 칼슘 흡수 조절 단백질 MICU1의 미토콘드리아 내 세부 위치를 규명하고, 미토콘드리아 및 소포체 막과 연관된 내인성 단백질의 농축 성능을 개선했다. 완전히 새로운 위치 분석 원리를 제안했다기보다는, 신호가 약한 조건에서도 기존 도구를 더 실용적으로 사용할 수 있게 해 전자현미경 위치 분석과 국소 단백질 분석의 대상을 넓힌 연구다. 초록이 비교적 짧고 제시된 장점도 주로 해당 검증 시스템에서 확인된 것이므로, 이를 바탕으로 모든 세포 내 구획에서의 성능을 곧바로 정량화할 수는 없다.
핵심 내용 · APEX2의 향상된 활성은 전자현미경 위치 분석과 세포 내 근접 단백질 농축의 감도를 높인다.
DOI: 10.1038/nmeth.3179
26 · 살아 있는 세포 내 부위 특이적 단백질 표지를 위한 형광단 연결효소
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America · 출판／권호 발행일: 2010
저자: Chayasith Uttamapinant, Katharine A White, Hemanta Baruah, Samuel Thompson, Marta Fernández-Suárez, Sujiet Puthenveetil, Alice Y Ting
PRIME은 큰 형광 단백질 태그가 표적에 미치는 영향을 줄이기 위해 짧은 펩타이드 태그와 개량된 연결효소를 사용해, 살아 있는 세포 안에서 소분자 형광단을 지정된 단백질에 연결한다. 연구진은 천연 리포산 연결효소의 기질 인식 특성을 바꿔 쿠마린계 탐침을 표적 펩타이드에 공유결합으로 연결할 수 있게 했다. 시험한 시스템에서는 내인성 포유류 단백질과 표적을 높은 수준으로 구별하는 선택성도 유지됐다. 또한 연결효소를 서로 다른 구획에 위치시켜 세포 표면의 neurexin과 핵 내 actin처럼 공간적으로 구분되는 단백질 집단을 선택적으로 표지했다. 이 연구는 표지 특이성이 표적 서열뿐 아니라 효소의 위치에 의해서도 제한될 수 있음을 보여 주며, 살아 있는 세포의 단백질 영상화를 위한 작은 태그 기반 대안을 제시한다.
핵심 내용 · PRIME은 짧은 펩타이드 인식과 효소의 세포 내 위치를 결합해 지정된 단백질 집단을 형광 표지한다.
DOI: 10.1073/pnas.0914067107
27 · 전자현미경용 유전적으로 암호화된 리포터로 활용하는 개량 아스코르브산 과산화효소
Nature biotechnology · 출판／권호 발행일: 2012
저자: Jeffrey D Martell, Thomas J Deerinck, Yasemin Sancak, Thomas L Poulos, Vamsi K Mootha, Gina E Sosinsky, Mark H Ellisman, Alice Y Ting
전자현미경은 나노미터 규모의 구조를 관찰할 수 있지만, 유전적으로 암호화된 태그 중 상당수는 일부 세포 내 구획에서 활성이 없거나 빛이 있어야 작동해 활용 범위가 제한된다. 이 연구는 여러 종류의 세포 내 구획에서 작동하고 강한 고정 조건에도 견디는 단량체 과산화효소 태그 APEX를 개발해, 위치 신호 확보와 미세구조 보존을 함께 달성했다. 연구진은 여러 포유류 세포 소기관과 특정 단백질의 영상을 제시했으며, APEX를 미토콘드리아 칼슘 단일수송 채널 MCU에 융합해 양 말단에 해당하는 전자현미경 대비 신호가 모두 기질 쪽에 있음을 관찰했다. 이는 논란이 있던 MCU의 막 내 배향에 대한 근거를 제공했다. 이 연구는 유전적으로 지정한 위치를 전자현미경에서 볼 수 있는 신호로 연결했으며, 광활성화가 필요하지 않아 시료 두께가 표지 과정에 미치는 제약도 줄였다.
핵심 내용 · APEX는 유전적으로 지정한 위치를 전자현미경 대비 신호로 바꾸며, 막단백질의 막 내 배향을 판단하는 데 활용된다.
DOI: 10.1038/nbt.2375
28 · 펨토몰 수준의 바이오틴 결합 부위 하나를 갖는 단가 스트렙타비딘
Nature methods · 출판／권호 발행일: 2006
저자: Mark Howarth, Daniel J-F Chinnapen, Kimberly Gerrow, Pieter C Dorrestein, Melanie R Grandy, Neil L Kelleher, Alaa El-Husseini, Alice Y Ting
스트렙타비딘은 바이오틴과 매우 강하게 결합하지만, 천연 사량체에는 결합 부위가 여러 개 있어 표지 과정에서 표적을 가교하고 원래의 분포와 기능을 바꿀 수 있다. 이 연구는 사량체의 전체 구조를 유지하면서 한 부위만 바이오틴에 결합하도록 만들어, 단가 결합과 함께 천연 단백질에 가까운 친화도, 해리 특성, 열 안정성을 확보했다. 연구진은 neuroligin-1 추적 실험에서 단가형이 뚜렷한 가교를 유발하지 않고 표적을 안정적으로 추적할 수 있음을 확인했다. 반면 다가형 야생형은 응집을 일으키고 시냅스 전 접촉을 방해할 수 있었다. 이 결과는 영상화 탐침의 결합가 자체가 중요한 실험 변수임을 보여 준다. 이 도구는 단일 입자 추적과 생체분자 표지에서 탐침이 유발하는 응집을 줄일 수 있는 선택지를 제공한다.
핵심 내용 · 단가 스트렙타비딘은 강한 결합력을 유지하면서 다가 태그가 유발하는 표적 가교를 줄인다.
DOI: 10.1038/nmeth861
29 · 바이오틴 연결효소를 이용한 세포 표면 단백질의 부위 특이적 생물물리 탐침 표지
Nature methods · 출판／권호 발행일: 2005
저자: Irwin Chen, Mark Howarth, Weiying Lin, Alice Y Ting
세포 표면 단백질을 정밀하게 표지하려면 복잡한 내인성 환경에서 표적을 구별하면서 성질이 다른 다양한 프로브를 사용할 수 있어야 한다. 이 연구는 짧은 수용체 펩타이드의 서열을 인식하는 바이오틴 연결효소의 특성을 이용해 표적 단백질에 후속 반응이 가능한 화학 작용기를 도입한 뒤, 형광 또는 광친화성 프로브를 연결했다. 연구진은 정제 단백질, 세포 용해물, 살아 있는 세포 표면의 EGFR에서 이 접근법을 시연해 효소의 선택성과 후속 화학적 접합을 결합할 수 있음을 보여주었다. 이 방법의 의의는 표적 인식과 프로브 선택을 분리해, 동일한 표지 체계를 다양한 생물물리학적 측정에 적용할 가능성을 열었다는 데 있다. 다만 표적에 인식 태그를 부착해야 하므로, 적용 시 이러한 변형과 프로브가 단백질의 위치 및 기능에 미칠 잠재적 영향도 고려해야 한다.
핵심 내용 · 효소의 짧은 펩타이드 인식과 후속 화학적 접합을 결합해 세포 표면 단백질에 여러 유형의 프로브를 표지했다.
DOI: 10.1038/nmeth735
극저온 전자현미경 시료 제작 및 재구성(6편)
30 · 소프트 랜딩과 레이저 순간 용융을 이용한 극저온 전자현미경 시료 제작
Nature Communications · 발행／권호 날짜: 2026-09-15
저자: Sarah V. Barrass, Tim K. Esser, Nathan J. Mowry, Lukas Eriksson, Jakub Wenz, Laurence T. Seeley, Wyatt A. Curtis, Lindsay A. Baker, Marcel Drabbels, Stephan Rauschenbach, Ulrich J. Lorenz
소프트 랜딩 질량분석법은 극저온 전자현미경 시료 제작을 간소화할 수 있는 방법으로 기대되지만, 침착 과정에서 단백질이 탈수되어 대개 수축된 구조만 관찰된다. 이 연구는 소프트 랜딩 시료에 비정질 얼음을 덮은 뒤 레이저로 잠깐 녹여 단백질의 수화 상태를 회복시키고자 했다. 처리 후에는 부분적으로 재수화된 여러 상태의 입자 집단이 형성되었고, 그중 일부는 천연 구조에 근접했다. 이는 탈수로 인한 구조 변화가 적어도 어느 정도는 가역적임을 보여주며, 질량분석을 통한 선별과 전자현미경 관찰을 연결할 근거를 제공한다. 연구진은 이를 바탕으로 재수화의 완전성을 높이기 위한 후속 방향을 제시했다. 현재의 핵심 한계는 일부 입자만 회복된다는 점으로, 시료 전체가 천연 상태로 안정적으로 돌아갈 수 있다고 보기는 어렵다.
핵심 내용 · 레이저로 짧게 용융하면 소프트 랜딩된 단백질 일부가 천연 상태에 가까운 구조를 회복할 수 있다.
DOI: 10.1038/s41467-026-77723-6
31 · CryoTriplane: 고해상도 극저온 전자현미경 3차원 균질 재구성을 위한 삼중 평면 기반 신경 방사장 표현
Bioinformatics · 발행／권호 날짜: 2026-10-13
저자: Yiran Cheng, Bintao He, Qiong Zeng, Fa Zhang, Renmin Han
CryoTriplane은 잡음이 많은 극저온 전자현미경 투영 영상의 3차원 균질 재구성을 위해 삼중 평면 신경 방사장과 혼합 공간 표현을 사용한다. 먼저 고정 위치 인코딩으로 안정적인 전체 구조를 구축하고, 구조 인지 인코딩으로 고주파 세부 정보를 보완한다. 이를 통해 기존 주파수 영역 방법의 정보 분포 문제와 실공간 신경망의 스펙트럼 편향을 완화하려는 접근이다. 연구진은 모의 데이터셋 5개와 실제 데이터셋 4개에서 재구성 결과를 비교하고, 후속 원자 모델링으로 밀도맵 품질을 평가했다. 특정 EMPIAR 데이터셋 2개에서는 비교 방법보다 서열 커버리지가 각각 4.6%와 5.5% 높았다. 이 연구의 초점은 전체적인 일관성과 국소적인 세부 정보를 함께 확보하는 데 있으며, 보고된 장점은 사용된 평가 데이터와 비교 기준을 고려해 해석해야 한다.
핵심 내용 · 혼합 공간 인코딩은 CryoTriplane이 3차원 재구성에서 잡음에 대한 강건성과 고주파 세부 정보를 함께 확보하도록 돕는다.
DOI: 10.1093/bioinformatics/btag754
32 · 단일 입자 극저온 전자현미경: 이론과 실제
Quarterly Reviews of Biophysics · 발행／권호 날짜: 2026/01
저자: Ardan Patwardhan, Peter B. Rosenthal, Christopher J. Russo, Richard Henderson
이 종설은 방사선 손상이 부과하는 한계를 출발점으로 삼아, 이상적인 영상 획득 조건에서 해상도별로 필요한 단일 입자 영상 수를 추정하고 이를 EMDB에 등록된 구조의 실제 결과와 비교한다. 연구진에 따르면 최근 보고된 일부 2.5–3.0 Å 구조는 필요한 영상 수가 이론적 예상에 근접해 그 차이가 3배 미만이었다. 그러나 보다 일반적인 데이터셋에서는 여전히 이론값의 약 100배에 달하는 영상이 필요할 수 있으며, 고해상도 연구에서도 비슷한 격차가 나타난다. 논문은 정보 기록 및 추출 단계에서 발생하는 손실과 이론과 실제의 간극을 줄이는 전략을 논의한다. 또한 품질이 뛰어난 구조에도 방사선 손상이 남아 있으며, 초기에 얻는 저선량 영상의 정보 활용도를 높이는 것이 여전히 중요한 과제라고 강조한다. 이는 최종 해상도만으로 판단하는 것보다 데이터 수집 효율을 더 종합적으로 평가할 수 있는 관점을 제공한다.
핵심 내용 · 이론상 필요한 영상 수와 실제 데이터 규모의 격차는 단일 입자 극저온 전자현미경의 정보 효율에 여전히 개선 여지가 있음을 보여준다.
DOI: 10.1017/S0033583526100249
33 · 칼시뉴린 융합을 통한 A군 GPCR의 극저온 전자현미경 구조 결정
Proceedings of the National Academy of Sciences · 발행／권호 날짜: 2024-11-26
저자: Jun Xu, Geng Chen, Haoqing Wang, Sheng Cao, Jie Heng, Xavier Deupi, Yang Du, Brian K. Kobilka
A군 GPCR은 크기가 작고, G 단백질 같은 거대분자 파트너가 없으면 막관통 핵심부가 계면활성제 미셀에 둘러싸여 입자 정렬이 특히 어렵다. 이 연구는 칼시뉴린을 수용체의 여러 지점에 연결하는 융합 전략을 제안해, 막 바깥에 더 강직한 기준 구조를 제공했다. 연구진은 이 방법으로 β2 아드레날린 수용체의 리간드 비결합 상태, 길항제 결합 상태, 작용제 결합 상태를 규명했다. 이는 안정적으로 추적할 수 있는 구조적 특징을 추가하면 작은 막단백질의 정보를 복원하는 데 도움이 됨을 보여준다. 이 방법의 주된 가치는 천연 신호전달 복합체에 의존하지 않는 구조 결정 조건을 넓혔다는 데 있으며, 융합체의 모든 동역학적 거동이 천연 수용체와 같다는 것을 입증한 것은 아니다. 다른 A군 GPCR에 적용할 수 있는지는 개별 표적별로 검증해야 한다.
핵심 내용 · 강직한 다지점 융합 구조가 소형 GPCR의 극저온 전자현미경 입자 정렬에 추가 기준을 제공한다.
DOI: 10.1073/pnas.2414544121
34 · CryoSHIELDs: 극저온 전자현미경을 위한 특성 조절형 양친매성 펩타이드 첨가제
프리프린트 · 발행／권호 날짜: 2026-10-08
저자: Caleigh M. Azumaya, Przemysław Dutka, Matthew C. Johnson, Cheng-Guo Wu, Bryce D. Delgado, Christopher W. Koo, Jeffrey Y. K. Tom, Tik Hang Soong, Sandeep K. Ravala, Alister Burt, Shu Ti, Anna C. Howes, Orlando E. Martinez, Aimin Song, Alexis Rohou, Claudio Ciferri, Stanislau Yatskevich
공기-물 계면은 극저온 전자현미경 시료의 손상, 선호 배향, 입자 밀도 부족을 유발할 수 있다. CryoSHIELDs 프리프린트는 이 계면의 반응성을 낮추고 유리화 전 시료 상태를 개선하기 위해 화학적 특성을 조절할 수 있는 양친매성 펩타이드 첨가제군을 제안했다. 연구진은 GPCR, ABC 및 SLC 수송체, 수용성 복합체와 Fab 포함 복합체 등 24개 시스템에서 시험한 결과 구조 결정 성공률이 높아졌다고 보고했다. 첨가제에 따라 입자 분포, 각도 샘플링, 복합체 안정성 또는 밀도맵 품질이 개선되었다. 일부 사례에서는 더 낮은 단백질 농도에서도 구조를 얻을 수 있었다. 이러한 결과는 시료 특성에 맞춰 계면 보호 첨가제를 선택하는 접근을 뒷받침하지만, 하나의 조성이 모든 시스템에 적합하다는 뜻은 아니므로 표적 시료에 맞춘 평가가 필요하다.
핵심 내용 · 특성을 조절할 수 있는 양친매성 펩타이드 첨가제가 공기-물 계면 조건을 개선해 다양한 시료의 극저온 전자현미경 분석 성능을 높인다.
DOI: 10.64898/2026.10.01.755993
35 · 조직 분석을 위한 최적화된 연속 리프트아웃 극저온 집속 이온 빔 밀링 기법의 단계별 절차
Biophysics Reports · 발행／권호 날짜: 2025
저자: Xiaoyu Tang, Jiaming Liu, Jingtao Zheng, Huanhuan Huang, Zihang Yu, Ying Liu, Peng Wang, Meijing Li
조직 시료의 극저온 전자단층촬영에서는 두꺼운 재료로부터 안정적인 박편을 만들어야 한다. 하지만 연속 리프트아웃 극저온 집속 이온 빔(cryo-FIB) 작업은 복잡한 경우가 많고 박편이 불안정해지기 쉽다. 이 방법론 논문은 다세포 조직에 맞춘 최적화 절차를 체계적으로 정리하고, 다양한 조직 부피에 대응할 수 있도록 박편 고정 방식, 절삭 간격, 재부착의 신뢰성에 초점을 맞췄다. 연구진은 이 방법을 여러 생물 조직에 적용할 수 있으며 극저온 상관 광학-전자현미경 영상화 절차와도 연계할 수 있다고 강조한다. 목표는 구조 보존, 재현성, 작업 일관성을 높이고 작업자의 경험에 대한 의존도를 줄이는 것이다. 이 논문은 조직 수준의 제자리 구조 분석을 위한 시료 제작 기반을 제공하며, 시료 제작 절차 자체를 특정 생물학적 기전의 발견과 동일시해서는 안 된다.
핵심 내용 · 조직 박편의 고정과 이송을 최적화하면 cryo-ET 시료 제작의 안정성과 재현성을 높일 수 있다.
DOI: 10.52601/bpr.2025.250039
이온 통로, 수송 및 신경 활동 기록(5편)
36 · 사람 Na+ 의존성 Cl−/HCO3− 교환체 NCBE(SLC4A10)의 기질 결합 연계와 억제
Nature Communications · 발행／권호 날짜: 2026-10-01
저자: Peixin Sun, Xinmin Wang, Yang Huang, Jinlun Kylian Zhang, Xurui Shen, Anqi Dong, Shiliang Wang, Xiaojun Guo, Guoming Shi, Jing Ding, Yudan Chi, Hanting Yang
NCBE는 뇌척수액의 산-염기 조절에 관여하는 나트륨 의존성 음이온 교환체로, 그 이온 결합 연계 기전은 그동안 명확하지 않았다. 이 연구는 사람 NCBE의 여러 상태를 극저온 전자현미경으로 규명해 나트륨, 염화 이온, 중탄산 이온의 결합 부위를 확인했다. 또한 예상치 못한 칼륨 이온 결합 부위를 관찰해 양이온 선택성이 비교적 엄격하지 않을 가능성을 제시했다. 억제제 DIDS는 기질 공동 위쪽에 위치해 단백질을 외향 구조로 안정화했으며, 기능 실험과 분자동역학 분석은 이온 배위와 억제 효과를 뒷받침했다. 연구진은 실험 구조를 AlphaFold3가 예측한 내향 모델과 비교해 엘리베이터형 수송 방식을 제안했다. 다만 내향 상태는 예측에 기반하므로, 전체 구조 변화 주기에는 여전히 모델에 근거한 추론이 포함되어 있음을 구분해야 한다.
핵심 내용 · NCBE의 여러 상태 구조는 이온 결합 연계, 억제제 인식, 엘리베이터형 수송 가능성을 서로 연결한다.
DOI: 10.1038/s41467-026-77504-1
37 · 모기 이온성 수용체의 리간드 인식 및 개폐 기전의 구조적 기반
Nature · 발행／권호 날짜: 2026-10-14
저자: Li Xu, Xin Wang, Xuebo Quan, Stephen T. Ferguson, Dong Liu, Jiawei Chen, Sai Wang, Simin Liang, Gaoxingyu Huang, Kai Huang, Feng Liu, Xiaojing Pan
곤충의 이온성 수용체는 환경의 화학 신호를 인식하는 데 관여하지만, 리간드 선택성이 어떻게 통로 개방으로 이어지는지에 대한 구조적 설명은 부족했다. 이 연구는 모기 유래 IR 복합체의 여러 상태를 규명하고, 기능 측정 및 시뮬레이션과 함께 리간드 비결합 구조, 리간드 결합 구조, 열린 구조를 비교했다. 그 결과 리간드 결합 포켓은 동적으로 형태를 바꿀 수 있으며, 화학적 인식은 세포외 결합 도메인의 닫힘과 연결되어 있었다. 이 변화가 연결 부위를 통해 막관통 영역으로 전달되면서 통로가 확장되었다. 여러 유형의 증거는 리간드 결합에서 통로 개폐로 이어지는 기계적 결합 모델을 함께 뒷받침한다. 이 연구는 곤충 감각 수용체에 대한 기초적인 구조 지식을 제공한다. 초록에서 제안한 매개체 방제 응용은 아직 향후 연구 가능성으로, 실제 방제 효과가 검증되었다는 뜻은 아니다.
핵심 내용 · 여러 상태의 구조를 통해 곤충 감각 수용체가 화학적 인식을 통로 개폐와 연결하는 방식을 설명했다.
DOI: 10.1038/s41586-026-11239-3
38 · 성체 대뇌피질과 해마 내인성 NMDA 수용체의 조립과 구조
Cell · 발행／권호 날짜: 2025-03-06
저자: Ming Zhang, Juan Feng, Chun Xie, Nan Song, Chaozhi Jin, Jian Wang, Qun Zhao, Lihua Zhang, Boshuang Wang, Yidi Sun, Fei Guo, Yang Li, Shujia Zhu
천연 NMDA 수용체의 소단위체 구성은 시냅스 신호의 특성을 결정하지만, 재조합 시스템이 성체 뇌의 실제 분포를 온전히 반영하지는 못할 수 있다. 이 연구는 구조 및 소단위체 의존적 항체를 이용해 성체 쥐의 대뇌피질과 해마에서 내인성 수용체를 분리하고, 세 가지 주요 조립 형태의 극저온 전자현미경 구조를 규명했다. 세 유형의 입자 비율은 약 9:7:4로, GluN2A와 GluN2B 소단위체의 상당수가 세 종류의 소단위체로 이루어진 이종 사량체에 함께 존재함을 시사한다. 이 수용체는 세포외 영역부터 막관통 영역까지 비대칭 구조를 보였으며, 아형 간에도 구조 차이가 나타났다. 결과는 내인성 수용체의 구성과 구조가 복잡하다는 점을 드러내며, 아형별 기능과 표적 선택성을 이해하는 데 실제 조직에 더 가까운 근거를 제공한다. 다만 입자 비율은 정제 및 식별 조건을 고려해 해석해야 한다.
핵심 내용 · 성체 뇌 내인성 NMDA 수용체의 다양한 조립 형태는 재조합 단일 아형만으로 설명하기 어려운 구조적 복잡성을 보여준다.
DOI: 10.1016/j.cell.2025.01.004
39 · 분자 칼슘 적분기로 밝혀낸 혐오 반응 유발 선조체 세포 유형
Cell · 발행／권호 날짜: 2020
저자: Christina K Kim, Mateo I Sanchez, Paul Hoerbelt, Lief E Fenno, Robert C Malenka, Karl Deisseroth, Alice Y Ting
일시적인 신경 활동이 끝난 뒤 당시 활성화되었던 세포를 계속 식별하고 연구하는 것은 생리적 활동과 세포 유형을 연결하는 데 중요한 과제다. FLiCRE는 활동에 따른 칼슘 증가를 안정적인 전사 표지로 전환해, 이후 단일세포 시퀀싱에서 내인성 전사체와 활동 이력을 함께 읽을 수 있게 한다. 연구진은 생쥐 측좌핵에 혐오성 입력 자극을 가하는 동안 활성화된 세포를 표지하고, 원거리 흥분성 투사에 의해 활성화되는 특정 세포군을 확인했다. 이어 모듈형 출력 기능을 활용해 이 세포군을 선택적으로 활성화했으며, 혐오 행동이 나타나는 것을 관찰했다. 이 결과는 일시적 활동 기록에서 분자적 정체성 규명, 기능 검증으로 이어지는 연구 방식을 보여준다. 다만 시간에 걸쳐 누적된 신호를 읽는 방식이므로, 개별 발화 궤적이 아니라 특정 시간 구간의 활동을 반영한다.
핵심 내용 · FLiCRE는 일시적인 칼슘 활동이 남긴 전사 기록을 세포 유형 및 행동 기능 분석과 연결한다.
DOI: 10.1016/j.cell.2020.11.015
40 · 활성화된 뉴런의 영상화와 조작을 위한 빛·칼슘 이중 제어 전사인자
Nature biotechnology · 게재일/권호 발행일: 2017
저자: Wenjing Wang, Craig P Wildes, Tanyaporn Pattarabanjird, Mateo I Sanchez, Gordon F Glober, Gillian A Matthews, Kay M Tye, Alice Y Ting
FLARE는 연구자가 지정한 시간 구간의 신경 활동을 지속적으로 판독할 수 있는 유전자 발현으로 전환하도록 개발되었다. 이 시스템은 세포질 칼슘 증가와 외부에서 가한 빛 신호를 동시에 감지하며, 두 조건이 겹칠 때만 전사를 유도해 당시 활성화된 세포를 표지한다. 연구진은 배양 뉴런에서 빛의 유무와 칼슘 농도의 높고 낮음을 잘 구분하는 것을 확인했으며, 이후 발현된 도구를 이용해 표지된 세포의 기능을 조작했다. 성체 생쥐 피질 실험에서도 빛과 운동 활동에 연관된 전사가 관찰되었다. 이 설계의 가치는 시간 선택성과 활동 의존성을 결합해 일시적인 사건을 후속 분자·기능 연구의 출발점으로 바꾼다는 데 있다. 다만 시간 구간 내의 활동 이력을 기록하는 도구이지, 시간 해상도가 높은 전기생리학이나 칼슘 이미징을 직접 대체하는 것은 아니다.
핵심 내용 · 빛과 칼슘의 이중 제어를 통해 특정 시간 구간에 활성화된 뉴런에 지속적으로 판독할 수 있는 전사 표지를 남긴다.
DOI: 10.1038/nbt.3909
단백질분해효소와 막단백질의 신규 설계(5편)
41 · 금속단백질분해효소의 계산 설계
Nature · 게재일/권호 발행일: 2026-10-14
저자: Anqi Chen, Kejia Wu, Hojae Choi, Preetham Venkatesh, Samuel J. Pellock, Nikita Hanikel, Hojeong Shin, Declan Evans, Kieran Didi, Lars L. Schaaf, Cristina Díaz-Perlas, Brian Coventry, Donghyo Kim, Seth M. Woodbury, Pengfei Ji, Shingo Honda, Asim K. Bera, Hannah Nguyen, Alex Kang, Yanqing Wang, Xinting Li, Stacey Gerben, Lemuel Chang, Xiao Yan, Benjamí Oller-Salvia, Anthony A. Hyman, Donald Hilvert, David Baker
펩타이드 결합을 끊는 효소를 처음부터 설계하는 일은 계산 설계로 에너지 장벽이 높은 반응까지 다룰 수 있는지 검증하는 중요한 과제다. 연구진은 RFdiffusion을 이용해 아연 촉매 중심과 그에 인접한 기질 결합 포켓을 갖춘 금속단백질분해효소를 설계했다. 시험한 135개 설계 중 약 36%가 해당 펩타이드 기질의 목표 위치를 절단했다. 연구진에 따르면 가장 우수한 설계는 펩타이드 결합의 가수분해를 크게 가속했으며, 추가 최적화를 통해 활성이 더 높아졌다. 또한 질환 관련 단백질의 선택적 절단과 단백질분해효소를 이용한 세포 신호 조절의 개념 증명도 제시했다. 이 결과는 계산 설계로 촉매 기능과 기질 인식을 결합할 수 있음을 보여준다. 다만 치료 및 생명공학 분야에서의 활용은 아직 가능성의 단계이며, 이러한 실험 결과를 곧바로 확립된 임상 도구로 볼 수는 없다.
핵심 내용 · 처음부터 설계한 금속단백질분해효소가 비교적 높은 촉매 활성과 설계 가능한 기질 인식 능력을 함께 구현했다.
DOI: 10.1038/s41586-026-11167-2
42 · 시스테인 단백질분해효소의 신규 설계
Nature · 게재일/권호 발행일: 2026-10-14
저자: Hojae Choi, Magnus S. Bauer, Brian Coventry, Preetham Venkatesh, Anqi Chen, Donghyo Kim, Asim K. Bera, Alex Kang, Hannah Nguyen, Shayan Sadre, Justin Decarreau, Emily Joyce, Bhanumathi Shankaran, Tuscan Rock Thompson, Gabriel Greenstein, Kieran Didi, Lars L. Schaaf, Jacob Merle Gershon, Alexander F. Shida, Gyu Rie Lee, Donald Hilvert, Samuel J. Pellock, David Baker
안정적인 펩타이드 결합을 가수분해하려면 촉매 중심의 배치와 기질의 위치가 정밀하게 조정되어야 한다. 연구진은 시스테인을 촉매 친핵성 작용기로 사용하는 단백질분해효소를 처음부터 설계했으며, 시험한 69개 설계 중 13개에서 성공을 거두었다. 보고된 최대 반응 가속은 배경 가수분해 속도의 수천만 배에 달했다. 이 단백질들의 전체적인 접힘 구조는 천연 단백질분해효소와 뚜렷하게 달랐고, 6개의 결정 구조는 설계 모델과 매우 유사해 새로운 골격에서도 설계의 구조적 정확성을 뒷받침했다. 실험 및 계산 분석은 고활성 천연 효소와의 성능 차이가 활성 부위의 사전 조직화와 기질 위치 조정이 충분하지 않은 데 여전히 관련되어 있음을 시사했다. 연구진은 포유류 세포에서도 표적 절단을 보여주어 설계 결과가 시험관 내 반응을 넘어 세포 환경에서도 작동할 수 있음을 확인했다. 다만 활성과 선택성은 각 시스템에 맞춰 평가해야 한다.
핵심 내용 · 비천연 접힘 구조를 갖도록 설계한 단백질분해효소가 서열 의존적 펩타이드 결합 가수분해를 구현했으며, 구조도 검증되었다.
DOI: 10.1038/s41586-026-11143-w
43 · 새롭게 설계한 전압 개폐성 음이온 통로의 뉴런 발화 억제
Cell · 게재일/권호 발행일: 2025/12/24
저자: Chen Zhou, Huican Li, Jiaxing Wang, Cheng Qian, Hui Xiong, Zhilin Chu, Qiming Shao, Xuan Li, Shijin Sun, Ke Sun, Aiqin Zhu, Jiawei Wang, Xueqin Jin, Fan Yang, Tamer M. Gamal El-Din, Bo Li, Jing Huang, Kun Wu, Peilong Lu
처음부터 설계한 막단백질이 전압에 반응하게 하려면 전도 경로를 형성하는 동시에 환경 변화를 구조적 움직임과 연결해야 한다. 연구진은 전압 개폐성 음이온 통로 dVGAC를 설계하고, 패치 클램프로 전압 의존적 음이온 전류를 관찰했다. 극저온 전자현미경 구조는 설계 모델과 유사했으며, 시뮬레이션과 함께 분석한 결과 통로 내부의 전하를 띤 협착 부위가 전압 변화를 감지하는 데 관여하는 동시에 이온 선택성에도 영향을 준다는 해석을 뒷받침했다. 연구진은 통로의 특성을 추가로 조절할 수 있다고 보고했으며, 뉴런 실험계에서 발화 억제 효과도 보여주었다. 이 연구는 계산 설계를 정적인 막관통 구조에서 자극에 반응하는 동적 기능으로 확장해, 막단백질의 구조 변화와 전기적 활동의 관계를 연구할 수 있는 인공 시스템을 제공한다. 다만 적용 범위는 구체적인 세포와 실험 조건에 따라 평가해야 한다.
핵심 내용 · 처음부터 설계한 음이온 통로가 전압에 반응하며, 실험계에서 뉴런 발화를 억제했다.
DOI: 10.1016/j.cell.2025.09.023
44 · 이중 막 배향을 갖는 막 수송체의 신규 설계
프리프린트 · 게재일/권호 발행일: 2025/12/31
저자: Xi Chen, Xiaofeng Zhou, Jiawei Zhou, Tengyu Xie, Yaning Li, Yuxuan Yan, Jing Huang, Zibo Chen, Dan Ma, Peilong Lu
이 프리프린트는 단순히 정적인 통로를 형성하는 데 그치지 않고, 저분자를 선택적으로 수송할 수 있는 막단백질을 처음부터 만드는 시도를 다룬다. 연구진은 서로 반대 방향으로 막에 배향될 수 있는 단백질 단위를 설계해 역평행 이량체를 이루게 했으며, 구조 변화를 통해 잠재적인 기질 결합 부위가 막 양쪽에 번갈아 노출되도록 했다. 세포 및 인공 리포솜 실험에서 이 단백질들은 농도 기울기를 따라 특정 저분자 염료의 유입을 촉진했으며, 천연 단일수송체와 유사한 양상을 보였다. 극저온 전자현미경 및 기능 분석은 설계된 구조와 제안된 수송 모델을 뒷받침했다. 이 결과는 동적인 막 수송 기능을 인공적으로 구현할 가능성을 보여준다. 다만 기질 범위와 메커니즘의 일반성은 추가 검증이 필요하며, 이 논문에서 약물 전달 등의 활용은 주로 향후 응용 구상에 해당한다.
핵심 내용 · 이중 막 배향 설계가 교대 접근 구조 개념을 측정 가능한 저분자 막 수송으로 구현했다.
DOI: 10.65215/LTSpreprints.2025.12.30.000074
45 · 막관통 형광 활성화 단백질의 신규 설계
Nature · 게재일/권호 발행일: 2025-04
저자: Jingyi Zhu, Mingfu Liang, Ke Sun, Yu Wei, Ruiying Guo, Lijing Zhang, Junhui Shi, Dan Ma, Qi Hu, Gaoxingyu Huang, Peilong Lu
막관통 단백질은 지질 환경에 적응하는 동시에 정밀한 저분자 결합 포켓을 형성해야 하므로, 수용성 단백질보다 설계상의 제약이 많다. 연구진은 딥러닝과 에너지 기반 방법을 결합해 형광원에 결합할 수 있는 막관통 단백질을 처음부터 설계했다. 실험 결과, 표적 단백질은 리간드의 형광을 특이적으로 활성화했으며, 결합 친화도는 수십에서 수백 나노몰 수준에 도달했다. 살아 있는 세균과 진핵세포의 막 분획에서도 활성이 유지되었다. 연구진이 보고한 밝기와 양자 수율은 비교 대상으로 사용한 향상된 녹색 형광 단백질보다 높았다. 결정 구조와 극저온 전자현미경 구조는 설계 모델과 매우 유사해, 미리 설정한 결합 방식을 검증했다. 이 연구는 막 내부의 단백질–저분자 상호작용을 비교적 정밀하게 설계할 수 있음을 보여주며, 막 표적 이미징과 리간드 감지를 위한 새로운 도구 개발 방향을 제시한다.
핵심 내용 · 구조가 검증된 설계 막관통 단백질이 형광원에 특이적으로 결합해 형광을 활성화했다.
DOI: 10.1038/s41586-025-08598-8
엽록체 단백질 유입(4편)
46 · 녹조류 엽록체 단백질 유입 모터 Ycf2-FtsHi의 보존성과 특수화
Cell · 게재일/권호 발행일: 2024-10-03
저자: Ke Liang, Xiechao Zhan, Yuxin Li, Yi Yang, Yanqiu Xie, Zeyu Jin, Xiaoyan Xu, Wenwen Zhang, Yang Lu, Sheng Zhang, Yilong Zou, Shan Feng, Jianping Wu, Zhen Yan
엽록체는 핵에 암호화된 단백질을 지속적으로 들여와야 한다. 녹조류의 유입 모터가 육상식물과 같은지는 이 시스템의 진화를 이해하는 데 중요한 문제다. 연구진은 클라미도모나스에서 천연 Ycf2-FtsHi 복합체를 분리하고 극저온 전자현미경 구조를 규명해, 여러 녹조류 특이적 구성 요소를 포함한 최대 19개의 소단위체를 확인했다. 이종 육량체 AAA+ ATPase 모터는 막에 대해 기울어진 형태로 배치되어 있었으며, 이는 내막 전위 시스템에서 전달되는 전구체 단백질을 받아들이는 데 도움이 될 수 있다. 시험관 내 실험에서도 전구체 단백질이 ATPase 활성을 높이는 것으로 나타났다. 연구진은 TOC–TIC 초복합체 구조와 함께 이 결과를 분석해 통로와 모터 사이의 물리적·기능적 연결을 논의했다. 이 결과는 공통된 작동 원리와 계통별 특수화를 동시에 보여주며, 서로 다른 광합성 생물의 엽록체 단백질 유입을 비교할 기반을 제공한다.
핵심 내용 · 녹조류의 유입 모터는 핵심 ATPase 구조를 유지하면서도 여러 고유한 보조 구성 요소를 갖는다.
DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.002
47 · 엽록체 유입 장치의 구조와 기능
Annual Review of Plant Biology · 게재일/권호 발행일: 2026-05-20
저자: Zeyu Jin, Zhen Yan
엽록체 단백질의 상당수는 핵에 암호화되어 있으며, 외막의 TOC, 내막의 TIC, ATP 구동 모터가 협력해 엽록체 안으로 들여온다. 이 시스템의 구성과 작동 방식은 오랫동안 논쟁의 대상이었으나, 최근의 고해상도 구조가 그 전체 구성을 새롭게 이해할 핵심 근거를 제공했다. 이 종설은 구조·기능·진화 연구를 통합해 통로와 모터의 역할 분담, 조립 관계, 서로 다른 광합성 생물 사이의 보존성과 차이를 논의한다. 특히 구조생물학이 기존 모델을 어떻게 수정하고, 개별적으로 축적된 기능 관찰을 더 완전한 분자적 틀 안에 어떻게 배치하는지 설명하는 데 초점을 맞춘다. 녹조류와 육상식물의 원저 구조 논문을 함께 읽으면, 직접적인 근거가 확보된 구성 요소 간 관계와 추가 연구가 필요한 동적 유입 단계를 구분하는 데 도움이 된다.
핵심 내용 · 최근의 구조 연구 결과가 TOC, TIC, 유입 모터의 협동 작용에 대한 이해를 새롭게 바꾸고 있다.
DOI: 10.1146/annurev-arplant-062325-090826
48 · 구조를 통해 살펴본 육상식물의 엽록체 단백질 유입
Cell · 게재일/권호 발행일: 2024-10-03
저자: Ke Liang, Zeyu Jin, Xiechao Zhan, Yuxin Li, Qikui Xu, Yanqiu Xie, Yi Yang, Shaojie Wang, Jianping Wu, Zhen Yan
육상식물의 전구체 단백질이 엽록체 내막 통로에서 ATPase 모터로 어떻게 전달되는지 알려면 두 장치의 전체 조립 구조를 이해해야 한다. 연구진은 애기장대의 Ycf2-FtsHi와 TIC 복합체, 그리고 완두에서 두 복합체가 결합한 더 큰 복합체의 구조를 규명했다. Ycf2-FtsHi 구조에서는 이종 육량체 AAA+ ATPase 모듈이 확인되었으며, 이전까지 충분히 규명되지 않았던 네 종류의 보조 구성 요소도 발견되었다. 이들은 조립과 모터의 막 표면 배치에 관여한다. 모터는 기울어진 각도로 TIC에 밀착해 통로 출구와 구동 모듈이 공간적으로 이어지도록 했다. 연구진은 이를 바탕으로 전구체의 효율적인 전달에 유리한 배치 방식을 제안했다. 이 연구는 개별 복합체의 구조를 협동 장치의 구조로 확장해 육상식물의 엽록체 유입을 설명할 구조적 기반을 제공한다. 다만 동적인 과정은 기능적 근거와 함께 해석해야 한다.
핵심 내용 · 기울어진 Ycf2-FtsHi 모터가 TIC와 긴밀하게 연결되어 전구체 단백질의 전달을 구조적으로 설명한다.
DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.003
49 · 엽록체의 두 외피막을 가로지르는 TOC-TIC 초복합체의 구조
Cell · 게재일/권호 발행일: 2022-12-08
저자: Zeyu Jin, Li Wan, Yuqi Zhang, Xuecheng Li, Yong Cao, Haobin Liu, Shengyao Fan, Du Cao, Zhengmao Wang, Xiaobo Li, Junmin Pan, Meng-Qiu Dong, Jianping Wu, Zhen Yan
핵에 암호화된 전구체 단백질이 엽록체 내부로 들어가려면 이중 외피막을 가로지르는 전위 시스템이 서로 조율되어야 한다. 이 연구는 클라미도모나스 TOC–TIC 초복합체의 극저온 전자현미경 구조를 규명해 14개 구성 요소를 확인하고, 두 막을 가로지르는 전체 연결 방식을 보여주었다. 외막 통로는 서로 다른 구성 요소가 함께 만드는 혼성 β 배럴로 이루어지며, 내막의 전위 경로 후보는 특정 막관통 나선들로 형성되어 기존의 일부 모델과 차이를 보였다. 막 사이 공간의 단단한 지지 구조가 양쪽을 연결하고, 그 위의 친수성 틈은 두 통로를 잇는 경로가 될 가능성을 보여준다. 이 구조는 구성과 조립, 수송 경로를 하나의 틀로 통합하며, 향후 다양한 식물과 조류의 시스템을 비교할 기준도 제공한다. 다만 전구체가 실제로 이동하는 과정에 대한 해석은 동역학 및 기능 실험을 통해 추가로 검증해야 한다.
핵심 내용 · TOC–TIC 초복합체는 엽록체의 이중 외피막을 연결하는 연속적인 구조를 보여준다.
DOI: 10.1016/j.cell.2022.10.030
CTP 합성효소의 촉매 작용과 알로스테릭 조절 (2편)
50 · 반응 기반 극저온 전자현미경으로 규명한 CTP 합성효소 촉매 과정의 연속적 입체구조 스펙트럼
Proceedings of the National Academy of Sciences · 게재일/권호 발행일: 2026-10-20
저자: Chen-Jun Guo, Yu-Fen Wu, Shu-Ying Guo, You Fu, Wei Wang, Ji-Long Liu
효소는 실제 촉매 과정에서 연속적으로 변하므로, 특정 중간 상태를 미리 고정하면 이러한 동적 분포를 놓칠 수 있다. 이 연구는 초파리 CTP 합성효소를 대상으로 천연 기질과 알로스테릭 효과인자가 들어 있는 진행 중인 반응 혼합물에서 시료를 채취하고, 3차원 변이 분석을 결합해 촉매 과정의 연속적인 입체구조 스펙트럼을 재구성했다. 연구진은 일부 구조 변화를 4-포스포릴 UTP 형성과 연결했으며, 반응 종말점에서는 ATP와 CTP가 함께 결합한 상태도 관찰했다. 가수분해되지 않는 ATP 유사체와 비교한 결과, 입체구조 집단을 더 닫힌 상태로 기울게 하는 핵심 요인은 ATP 결합 자체가 아니라 UTP의 인산화인 것으로 나타났다. 이 전략은 화학 반응의 진행과 입체구조 분포를 연결함으로써, 단일 상태를 포착하는 방식과는 다른 관점에서 효소의 동적인 반응 과정을 살펴볼 수 있게 한다.
핵심 내용 · 반응 도중 시료를 채취해 CTPS의 연속적인 입체구조 스펙트럼을 실제 화학 반응 단계와 연결했다.
DOI: 10.1073/pnas.2620271123
51 · 알로스테릭 효과인자 순환 메커니즘을 통한 GTP의 CTP 합성효소 조절
Proceedings of the National Academy of Sciences · 게재일/권호 발행일: 2026-10-20
저자: Chen-Jun Guo, Yu-Fen Wu, Shu-Ying Guo, Jia-Li Lu, Liang Xu, You Fu, Xian Zhou, Jiale Zhong, Zherong Zhang, Ji-Long Liu
GTP는 CTP 합성효소의 촉매 작용을 촉진하지만 반응 중 소모되지는 않는다. 이러한 조절이 화학 반응 주기와 어떻게 맞물리는지는 명확하지 않았다. 이 연구는 진행 중인 반응 시료의 극저온 전자현미경 분석에 생화학 및 돌연변이 분석을 결합해 초파리 CTPS의 34가지 상태를 확보했으며, 최고 해상도는 2.0 Å에 달했다. 결과는 매 촉매 주기마다 GTP가 한 차례 결합했다가 해리되며, 이 과정이 CTP 한 분자의 생성과 맞물린다는 해석을 뒷받침한다. GTP의 초기 유입과 안정적인 결합은 각각 두 촉매 도메인의 반응 진행 정도에 의해 제한되며, 이를 통해 도메인 간 활성이 동기화된다. 연구진은 이러한 양상을 ‘효과인자 순환’이라고 명명했다. 이는 알로스테릭 분자가 멀리 떨어진 부위를 장시간 점유하는 것뿐 아니라, 결합하고 떠나는 과정 자체도 촉매 조절의 일부임을 강조한다.
핵심 내용 · GTP의 주기적인 결합과 해리는 CTPS의 도메인 간 촉매 작용을 조율하는 메커니즘을 이룬다.
DOI: 10.1073/pnas.2620272123
세포막 표면 및 세포외 단백질 분해 (2편)
52 · 막단백질의 표적 분해를 위한 공유결합 기반 나노바디 키메라
Journal of the American Chemical Society · 게재일/권호 발행일: 2021-10-13
저자: Heng Zhang, Yu Han, Yuanfan Yang, Feng Lin, Kexin Li, Linghao Kong, Hongxiang Liu, Yongjun Dang, Jian Lin, Peng R. Chen
기존 PROTAC은 주로 세포 내 분해 기전을 이용하므로, 세포막 표면 단백질을 표적으로 제거하려면 다른 경로가 필요하다. 이 연구는 공유결합형 나노바디를 기반으로 한 GlueTAC 전략을 제안했다. 먼저 질량분석 스크리닝으로 표면 항원과 근접 의존적 가교를 형성하는 인식 모듈을 구축한 뒤, 이를 세포 내 유입과 리소좀 선별 수송을 돕는 기능성 부분에 연결했다. 연구진은 PD-L1을 예로 들어 표적 단백질의 내재화와 분해를 관찰했으며, 고친화성 인식을 제거 신호로 이어갈 수 있음을 보여주었다. 이 연구는 막단백질 분해를 위한 기술적 접근을 넓히고, 비공유결합과 공유결합 연결의 역할을 비교할 실험계도 제공한다. 다만 초록에서 언급한 높은 효율과 특이성은 시험한 표적에서 얻은 결과이므로, 다른 막단백질에도 적용할 수 있는지는 개별적으로 검증해야 한다.
핵심 내용 · GlueTAC은 나노바디의 표적 인식을 리소좀 경로와 연결해 세포막 표면의 표적 단백질을 선택적으로 제거한다.
DOI: 10.1021/jacs.1c08521
53 · 막관통 및 세포외 영역에서의 표적 단백질 분해
Science · 게재일/권호 발행일: 2025-11-27
저자: Rongfeng Zhu, Heng Zhang, Peng R. Chen
표적 단백질 분해는 기존의 세포 내 표적에서 막관통 단백질과 세포외 단백질로 점차 범위를 넓혀 왔다. 이들 역시 세포 간 소통과 질병 진행에 중요한 역할을 한다. 이 종설은 이 새로운 분야의 기술 플랫폼, 작용 특성, 응용 및 한계를 체계적으로 논의하며, 다양한 세포 내 제거 경로를 활용해 기존 PROTAC으로 처리하기 어려웠던 단백질까지 분해 대상으로 삼는 방법에 주목한다. 특히 개념적 혁신을 중심으로 정리해, 모든 전략을 같은 기술로 취급하기보다는 각 플랫폼이 인식·수송·분해 단계에서 요구하는 조건을 구분하도록 돕는다. 저자들은 기초 연구와 치료 측면의 가치도 함께 논의한다. 다만 이들 방법이 신뢰할 만한 개입 수단으로 이어질 수 있을지는 조직 분포, 표적 단백질에 대한 접근성, 분해 경로 등 구체적인 조건에 달려 있다.
핵심 내용 · 막관통 및 세포외 단백질 분해는 TPD의 표적 범위를 넓히는 동시에 수송과 선택성 측면에서 새로운 제약을 안겨준다.
DOI: 10.1126/science.adx5094
기타 문헌 (1편)
54 · 리간드 최적화를 이해하기 위한 무작위 변형 기준선 구축
Nature · 게재일/권호 발행일: 2026-09-16
저자: Xinyu Xu, Olivier Mailhot, Galen J. Correy, Xi-Ping Huang, Joao M. Braz, Da Shi, Karthik Srinivasan, Kara Zielinski, Yuliia Holota, Yuliia Kuziv, Christos Iliopoulos-Tsoutsouvas, Nathan D. Levinzon, Yagmur U. Doruk, Moira M. Rachman, Morgan E. Diolaiti, Maisie G. V. Stevens, Fangyu Liu, Katie L. Holland, Harald Hübner, Jing Wang, Yujin Wu, Alan Ashworth, Alexandros Makriyannis, Yuqi Zhang, Yurii S. Moroz, Peter Gmeiner, Robert Abel, Aashish Manglik, Allan I. Basbaum, Bryan L. Roth, James S. Fraser, Brian K. Shoichet
신약 선도물질 최적화에는 많은 유사체 합성이 필요하지만, 무작위 변형에 대한 기준선이 없어 의도적인 설계가 실제로 효율을 얼마나 높였는지 판단하기 어렵다. 이 연구는 6개 표적에 대한 18개 선도물질에 체계적으로 단일 원자 변형을 가해 총 257개 화합물을 합성했다. 결과는 예상 밖이었다. 작은 무작위 변형의 11.3%에서 효력이 10배 이상 높아졌지만, 시험관 내 약동학적 특성은 대체로 나빠졌다. 일부 화합물은 효력 증가가 노출량과 반감기 감소를 상쇄해 생체 내에서도 더 강한 효과를 보였으나, 전체적으로는 최적화 과정에서 여러 특성 사이의 상충 관계가 드러났다. 이 연구는 리간드 최적화를 평가할 초기 무작위 변형 기준선을 제공한다. 또한 시험관 내 활성 개선만으로 설계의 성공 여부를 판단하면, 분자를 생체 내 적용 단계로 발전시킬 때 부딪히는 주요 난관을 놓칠 수 있음을 보여준다.
핵심 내용 · 작고 무작위적인 변형만으로도 효력을 크게 높일 수 있지만, 약동학적 특성의 악화가 그 이점을 상쇄할 수 있다.
DOI: 10.1038/s41586-026-11013-5