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주요 통찰
이번 호에서는 GPCR 신호전달과 신약 발굴, 단맛·쓴맛 수용체, 다중 결정 데이터 처리, 단백질 설계, 담즙산 수송 등을 다룬 논문 14편을 소개한다.
GPCR의 입체구조, 신호 조절과 신약 발굴(5편)
01 · GPCR의 다양한 입체구조 상태를 시각화하기 위한 강직한 단백질 기준 표지 설계
Nature Communications · 게재일/권호 발행일: 2026-10-24
저자: Alina A. Vo, Yuan-En Sun, Justin G. English, Michael J. Robertson
GPCR은 크기가 작고 유동적이어서 G 단백질과 같은 신호전달 파트너가 없으면 극저온 전자현미경 영상에서 안정적으로 정렬하기 어렵다. 이 때문에 리간드가 유도하는 입체구조를 직접 관찰하는 데도 제약이 있다. 이 연구는 생성형 단백질 설계와 딥러닝 기반 구조 앙상블 예측을 결합해, 다양한 융합 위치에서 강직한 기준점 역할을 할 수 있는 단백질 표지를 설계했다. 연구진은 약리학적으로 중요한 GPCR 4종의 비활성 상태 구조를 통해 이 방법을 검증했다. 또한 β2 아드레날린 수용체에는 세포외 기준 표지를 설계해 G 단백질이 없는 상태에서도 세포 내 핵심 구조 변화를 관찰할 수 있도록 했다. 최근의 공동 접힘 예측 모델과 비교한 결과, 기존 방법은 리간드 유도 입체구조를 예측하는 데 여전히 뚜렷한 한계를 보였다. 이 연구는 인공 기준 표지를 활용해 관찰 가능한 수용체 상태의 범위를 넓히는 한편, 예측 결과를 검증하려면 실험 구조가 필요하다는 점을 강조한다.
핵심 내용 · 설계된 강직한 기준 표지는 신호전달 파트너 없이 관찰할 수 있는 GPCR 입체구조 상태의 범위를 넓혔다.
저자: Kai Wang, Snezana T. Dimova, John N. Hanson, Abhishek Thakur, Youwei Xu, Yini Liu, Amy E. Moritz, Alexander Goldberg, Bing Xie, Jayachandra Rayadurgam, Feijun Wang, Ashley N. Nilson, Kathryn D. Luderman, R. Benjamin Free, Wen Hu, Jian Zhang, H. Eric Xu, Kevin J. Frankowski, Yue Wang, Lei Shi, David R. Sibley, Youwen Zhuang
GPCR에는 여러 알로스테릭 부위가 존재하지만, 이들이 협동해 신호를 증폭할 수 있는지 설명하려면 구조적·기능적 근거가 모두 필요하다. 이 연구는 도파민 D1 수용체를 대상으로 여러 양성 알로스테릭 조절제가 서로 다른 포켓을 동시에 점유한 극저온 전자현미경 구조를 규명하고, 뚜렷한 기능적 상승효과를 관찰했다. 실험 조건에서 세 부위가 함께 관여했을 때 도파민의 효력은 1,000배 이상 증가했다. 분자동역학 분석은 여러 부위가 점유되면 세포 내 루프의 움직임이 제한되고 활성화 관련 구조가 안정화될 수 있음을 시사했다. 조절제 하나만으로는 같은 효과가 나타나지 않았다. 이 결과는 여러 곳에 분포한 알로스테릭 부위의 협동 작용을 설명하는 기전적 틀을 제시한다. 다만 이 수치는 실험계에서의 약리학적 효력 변화를 나타내며, 임상적 치료 효과나 안전성 향상과 곧바로 동일시할 수는 없다.
핵심 내용 · D1 수용체의 여러 알로스테릭 포켓은 협동해 활성 입체구조를 안정화하고 실험에서의 신호 반응을 크게 증폭할 수 있다.
환각제의 지속적인 항우울 작용을 지각 교란을 일으키는 특성과 수용체 신호 수준에서 분리할 수 있는지는 약리학 연구의 중요한 과제다. 연구진은 구조 기반 편향성 리간드 설계와 동물실험을 결합해, 5-HT2A 수용체의 β-arrestin 신호가 생쥐에서 비교적 오래 지속되는 항우울 유사 행동 효과에 관여한다는 가설을 제시했다. 또한 리간드의 해리 동역학이 수용체 점유와 각 신호 경로의 반응에 영향을 준다고 설명했다. 연구에서는 특정 실험 투여 조건에서 해당 행동 효과가 유지되는 동시에, 평가 대상이었던 환각 관련 행동 교란은 검출되지 않았다고 보고했다. 이 관찰에는 생쥐와 게잡이원숭이가 포함됐다. 이 연구는 수용체 신호와 행동 결과를 구분하는 데 기전적 단서를 제공한다. 다만 동물의 행동 지표는 인간의 주관적 경험과 같지 않으며, 이를 근거로 사람에게 적용할 치료법을 추정할 수도 없다.
핵심 내용 · 수용체 동역학과 β-arrestin 신호는 지속적인 항우울 유사 효과와 행동 교란을 분리하기 위한 동물 연구의 단서를 제공한다.
04 · mechanoLight: 살아 있는 세포에서 5-HT2AR의 기계적 신호전달을 시각화하는 유전적으로 암호화된 형광 바이오센서
Proceedings of the National Academy of Sciences · 게재일/권호 발행일: 2026-10-27
저자: In-Yeop Baek, Hyunbin Kim, Duwan Kwon, Hahnbeom Park, Jihye Seong
GPCR은 화학적 리간드뿐 아니라 기계적 자극에도 반응할 수 있지만, 살아 있는 세포에서 이 두 활성화 방식을 구분하기는 쉽지 않다. mechanoLight는 5-HT2A 수용체의 기계적 활성화를 감지하는 적색 형광 센서다. 유체 전단응력에 따른 입체구조 변화에는 비교적 민감하지만 세로토닌에는 매우 약하게 반응한다. 반면 기존 psychLight2는 주로 리간드 유도 활성화를 감지한다. 연결 부위 비교, 구조 모델링, 시뮬레이션 결과는 이러한 차이가 센서의 유연성과 관련됨을 뒷받침한다. 연구진은 하위 신호전달과 돌연변이 분석을 바탕으로 수용체의 기계적 신호전달이 이루어지는 구조적 기반을 논의하고, 이 접근을 다른 기계적 자극 감응성 GPCR로 확장했다. 이 연구는 수용체 활성화 방식을 구분하는 도구를 제공하는 동시에, 형광 탐침이 모든 수용체 활성을 반영하기보다 특정 입체구조만 선택적으로 감지할 수 있다는 점을 일깨운다.
핵심 내용 · mechanoLight는 기계적 자극과 관련된 입체구조를 우선적으로 감지해 GPCR의 서로 다른 활성화 방식을 구분하는 도구를 제공한다.
저자: Sijie Huang, Heng Liu, Yujin Wu, Joao M. Braz, Divya Kranthi, Brendan W. Hall, Xinyue Zhang, Dmytro S. Radchenko, Yurii S. Moroz, John J. Irwin, Allan I. Basbaum, H. Eric Xu, William C. Wetsel, Brian K. Shoichet
TAAR1은 모노아민 신호를 조절하며, 기존의 도파민·세로토닌 표적을 넘어서는 항정신병 약물 연구의 한 방향이다. 이 연구는 약 6,500만 개 분자를 구조 기반으로 도킹하고, 상위 후보 중 55개를 시험해 작용제 14개를 확보했다. 연구진은 활성 상태의 조밀한 포켓이 작용제 선별에는 유리하지만, 초기 적중률에 맞춰 최적화한 모델은 후속 친화도 개선에 불리할 수 있다고 지적했다. 추가 최적화로 나노몰 수준의 후보를 얻었으며, 예측된 결합 자세는 극저온 전자현미경 분석으로 뒷받침됐다. 뇌 노출도가 비교적 높은 분자 3종은 생쥐의 선행자극 억제 모델에서 효과를 보였고, 평가 대상인 강경증은 관찰되지 않았다. 이 결과는 구조 기반 선별, 최적화, 동물 행동 검증을 연결한다. 다만 모델에서의 성과가 조현병 환자에서의 치료 효과나 안전성을 직접 대변하지는 않는다.
핵심 내용 · TAAR1 구조 기반 선별로 동물 모델에서 활성을 보이는 작용제를 확보하는 한편, 초기 적중 물질 선별과 후속 최적화 사이의 상충관계를 드러냈다.
인간의 단맛 수용체는 TAS1R2와 TAS1R3로 이루어진 이종이량체로, 구조가 다양한 단맛 물질을 인식한다. 그러나 오랫동안 전체 구조가 밝혀지지 않았다. 이 연구는 전장 수용체의 리간드 비결합 상태와 수크랄로스 결합 상태를 규명해 비대칭 이량체 구조를 확인하고, 수크랄로스가 주로 TAS1R2의 파리지옥 도메인에 결합한다는 사실을 밝혀냈다. 돌연변이 및 분자동역학 분석은 감미료 인식 방식을 추가로 뒷받침했으며, 두 상태를 비교한 결과 리간드 결합 후 다른 구조 영역으로 전파되는 입체구조 변화가 드러났다. 이 연구는 C형 화학감각 GPCR의 신호전달을 이해하는 분자적 기반을 제공하며, 감미료별 인식 특성을 비교하는 데도 도움이 된다. 다만 의의는 주로 수용체 기전의 이해에 있으며, 결합 구조만으로 특정 감미료가 영양이나 대사 전반에 미치는 영향을 평가할 수는 없다.
핵심 내용 · 전장 단맛 수용체 구조는 비대칭 이량체와 TAS1R2의 수크랄로스 인식 방식을 보여준다.
TAS2R16은 β-글루코사이드기를 포함한 쓴맛 화합물에 뚜렷한 선택성을 보인다. 하지만 이 공통 화학 부분을 어떻게 인식해 신호를 활성화하는지에 대한 구조적 설명은 부족했다. 이 연구는 살리신으로 활성화된 인간 TAS2R16이 gustducin, Gi1, Gi2 단백질과 각각 이루는 복합체의 극저온 전자현미경 구조를 규명하고, 리간드 결합 방식과 글루코사이드기-수용체 상호작용을 설명했다. 분자 도킹과 돌연변이 실험은 수용체의 특정 화학기 인식, 그리고 이 과정이 활성화 및 하위 G 단백질 결합과 연결됨을 추가로 뒷받침했다. 서로 다른 신호전달 파트너를 비교해 수용체 결합 방식의 차이도 보여주었다. 이 연구는 쓴맛 배당체에 대한 수용체 선택성을 설명하는 구조적 기반을 제공하지만, 잠재적 활용 가능성은 관련 기능·생리 연구를 통해 검증해야 한다.
핵심 내용 · 살리신이 결합한 TAS2R16 구조는 쓴맛 수용체가 글루코사이드기를 선택적으로 인식하는 방식을 설명한다.
저자: Xiaolong Hu, Weizhen Ao, Mingxin Gao, Lijie Wu, Yuan Pei, Shenhui Liu, Yiran Wu, Fei Zhao, Qianqian Sun, Junlin Liu, Longquan Jiang, Xin Wang, Yan Li, Qiwen Tan, Jie Cheng, Fan Yang, Chi Yang, Jinpeng Sun, Tian Hua, Zhi-Jie Liu
TAS2R14는 다양한 쓴맛 물질을 인식하며 구강 밖의 조직에도 존재한다. 이 연구는 서로 다른 작용제, 수용체, G 단백질로 이루어진 복합체의 극저온 전자현미경 구조를 규명해, 일반적인 A형 GPCR과는 다른 리간드 배치 방식을 밝혀냈다. 콜레스테롤은 통상 정위성 결합 포켓에 해당하는 영역을 차지하는 반면, 연구 대상 작용제들은 각각 세포 내 쪽 포켓에 결합했다. 연구진은 돌연변이 실험과 분자동역학을 바탕으로 여러 결합 부위가 광범위한 물질 인식과 수용체 활성화를 어떻게 함께 뒷받침하는지 논의하고, gustducin 및 Gi1과의 결합 방식을 비교했다. 이 결과는 쓴맛 수용체가 여러 부위의 협동 작용을 통해 화학감각 기능을 수행할 수 있음을 보여준다. 따라서 특정 GPCR의 전형적인 결합 양식을 수용체 계열 전체에 그대로 적용해서는 안 된다. 구조적 관찰은 향후 막 지질이 감각 기능에 미치는 영향을 검증하는 근거도 제공한다.
핵심 내용 · 콜레스테롤과 세포 내 쪽 작용제 포켓은 함께 TAS2R14의 다중 부위 인식 기전을 구성한다.
쓴맛 지각은 TAS2R 계열에 의존하지만, 한동안 실험 구조가 없어 인식·활성화 기전을 이해하는 데 한계가 있었다. 이 연구는 인간 TAS2R46이 공학적으로 개량된 gustducin과 이루는 복합체를 리간드 비결합 상태와 결합 상태에서 극저온 전자현미경으로 규명했다. 이를 통해 다른 GPCR과 구별되는 고유한 구조, 활성화 관련 구조적 특징, 신호전달 파트너와 미리 결합한 상태를 보여주었다. 영역별 동적 특성에도 차이가 있었다. 세포외 부분은 변동성이 더 크고 세포 내 부분은 상대적으로 안정적이어서, 화학적 인식과 신호전달이 서로 다른 수준의 입체구조 변화로 조율될 가능성을 시사했다. 이 연구는 쓴맛 수용체 계열의 초기 구조적 기준을 제시해 이후 수용체별 선택성을 비교하는 데 도움이 된다. 다만 공학적으로 개량된 신호전달 파트너를 사용한 실험계의 결과는 자연 상태의 세포 기능과 대조해 검증할 필요가 있다.
핵심 내용 · TAS2R46의 두 상태 구조는 쓴맛 수용체 고유의 인식·활성화 방식을 이해하는 기준을 제공한다.
저자: J. Foadi, P. Aller, Y. Alguel, A. Cameron, D. Axford, R. L. Owen, W. Armour, D. G. Waterman, S. Iwata, G. Evans
미세빔 방사광을 이용하면 10마이크로미터보다 작은 단백질 결정도 구조 연구에 활용할 수 있다. 그러나 미세결정과 방사선에 민감한 결정은 손상되기 쉬워 여러 결정에서 데이터를 수집한 뒤 병합해야 하는 경우가 많다. 그만큼 서로 다른 결정의 데이터를 선별하고 조합하는 데 시간이 많이 든다. 이 방법론 논문은 군집화를 활용해 함께 처리하기에 적합한 데이터 세트를 선택하고, 다중 결정 분석 과정의 일부를 자동화하는 BLEND를 소개한다. 연구진은 새로운 막단백질의 구조 규명을 통해 적용 사례를 제시하며, 계산 기반 선별이 데이터 조합을 일일이 수작업으로 비교하는 부담을 줄일 수 있음을 보여주었다. 이 연구의 초점은 결정 수를 늘리는 것만으로 품질을 높이는 데 있지 않고, 다중 결정 데이터를 체계적으로 정리하고 선택하는 데 있다. 병합 결과는 여전히 데이터 세트 사이의 일치도가 충분한지에 달려 있다.
핵심 내용 · BLEND는 다중 결정 데이터 선택에 군집화를 적용해 선별·병합 과정의 수작업을 줄인다.
미세결정 하나만으로 완전한 고해상도 회절 데이터를 얻기는 어려운 경우가 많다. 여러 결정에서 좁은 회전각 범위로 수집한 데이터를 병합하는 것이 대안이지만, 불완전한 데이터 세트를 대량으로 처리하는 일은 간단하지 않다. KAMO는 XDS, CCP4 등 기존 프로그램을 자동화된 처리 흐름으로 통합한다. 각 데이터 세트를 차례로 처리하고, 단위격자 매개변수가 유사한 결과를 모은 뒤, 공간군을 선택하고 지수화 모호성을 해결한다. 이어 군집화, 이상치 제거, 병합을 수행하고 보고서를 생성한다. 연구진은 모의 데이터와 수백 개 결정에서 얻은 실제 데이터로 검증해, 병합된 구조인자 진폭을 상당 부분 자동으로 얻을 수 있음을 보여주었다. 이 연구의 가치는 흩어져 있던 판단·계산 단계를 하나로 연결하는 데 있다. 미세결정만 얻을 수 있는 까다로운 시료의 데이터 처리 부담을 낮추면서도, 결정 간 차이와 이상 관측값에 대한 품질 관리를 유지한다.
핵심 내용 · KAMO는 여러 미세결정 데이터의 처리, 군집화, 병합을 자동화된 분석 흐름으로 통합한다.
저자: Kejia Wu, Hanlun Jiang, Derrick R. Hicks, Caixuan Liu, Edin Muratspahić, Theresa A. Ramelot, Yuexuan Liu, Kerrie McNally, Sebastian Kenny, Andrei Mihut, Amit Gaur, Brian Coventry, Wei Chen, Asim K. Bera, Alex Kang, Stacey Gerben, Mila Ya-Lan Lamb, Analisa Murray, Xinting Li, Madison A. Kennedy, Wei Yang, Zihao Song, Gudrun Schober, Stuart M. Brierley, John O’Neill, Michael H. Gelb, Gaetano T. Montelione, Emmanuel Derivery, David Baker
본질적 무질서 영역은 안정적인 3차원 구조가 없고 서열과 선호하는 입체구조도 매우 다양해, 단백질 인식을 설계할 때 오랫동안 난제로 꼽혀 왔다. 이 연구는 표적 무질서 펩타이드가 여러 종류의 펼쳐진 입체구조로 결합하고 곁사슬이 상보적인 포켓에 들어가도록 결합 단백질을 설계하는 방법을 제안했다. 연구진은 서로 차이가 큰 비구조화 표적 39종을 시험했으며, 이 중 34종에서 약 100피코몰에서 100나노몰 수준의 친화도를 갖는 설계 단백질을 확보했다. 표적당 시험한 후보는 평균 약 22개였다. 교차 결합 실험은 이 분자들이 의도한 표적에 선택적으로 결합함을 뒷받침했으며, 연구에서는 세포 내 작용과 검출 용도도 제시했다. 이 결과는 고정된 천연 접힘 구조가 없더라도 특이적 인식을 설계할 수 있음을 보여준다. 다만 표적과 적용 환경이 달라졌을 때의 성능은 각각 검증해야 한다.
핵심 내용 · 펼쳐진 펩타이드 입체구조를 겨냥한 설계 전략으로 고친화도 인식의 범위를 다양한 본질적 무질서 영역까지 확장했다.
단백질 설계에는 보통 천연 단백질 주형이 필요하거나, 목표 기능을 사람이 직접 기하학적·서열 제약 조건으로 바꿔야 한다. Pinal은 자연어 설명에서 후보 단백질을 직접 생성해, 의도한 기능을 서열·구조와 연결하려는 시도다. 연구진은 대규모 단백질-텍스트 쌍으로 학습한 모델을 소개했다. 계산 평가는 예측된 접힘 가능성, 설명과의 일치도, 서열 다양성에 초점을 맞췄으며, 형광 단백질, 효소 두 종류, 대사 관련 H 단백질의 네 가지 과제에서 기대한 기능을 관찰했다. 특히 설계된 H 단백질은 다중 효소 이산화탄소 고정 시스템에서 해당 천연 단백질을 사용했을 때보다 생성물 역가를 1.7배로 높였다. 이 연구는 자연어가 후보 생성의 출발점이 될 수 있음을 뒷받침한다. 다만 계산상 일치도는 여전히 실험으로 검증해야 하며, 몇 가지 성공 사례만으로 어떤 기능 설명이든 신뢰성 있게 구현할 수 있다고 볼 수는 없다.
핵심 내용 · Pinal은 자연어를 단백질 후보 생성의 출발점으로 활용했으며, 네 가지 유형의 과제에서 기능을 검증했다.
저자: Kang Xu, Bo-Rui Li, GaoXing Yu- Huang, Fang-Fang Wang, Jie Wang, Bo Wang, Chen-Yang Chu, Guo-Ting Chen, Cong-Zhao Zhou, Yuxing Chen, Wen-Tao Hou
OSTα/β는 재흡수된 담즙산을 문맥 순환으로 돌려보내지만, 막을 가로질러 수송하는 방식은 명확하지 않았다. 이 연구는 인간 수송체와 타우로콜산 결합 상태의 극저온 전자현미경 구조를 규명했다. 그 결과, 일반적인 SLC 수송체와 다른 7회 막관통 구조를 가지며 기질은 중앙 공동이 아닌 단백질 표면의 측면 홈에 위치한다는 사실을 발견했다. 홈을 따라 분포하는 극성 잔기는 기질 인식에 관여했고, 돌연변이·수송 실험은 이러한 접촉의 중요성을 뒷받침했다. 시뮬레이션에서도 기질이 표면 홈을 따라 이동하는 것이 에너지 측면에서 유리할 수 있음을 시사했다. 이를 바탕으로 연구진은 비교적 작은 입체구조 변화를 동반하는 촉진성 측방 확산 기전을 제안했다. 구조·기능·시뮬레이션 결과는 함께 전형적인 교대 접근 모델과는 다른 설명을 제시하며, 담즙산 항상성을 이해하는 새로운 분자적 관점을 더한다.
핵심 내용 · OSTα/β의 표면 홈은 담즙산이 촉진성 측방 확산을 통해 막을 가로질러 수송되도록 돕는다.
이번 호에는 GPCR의 구조적 형태와 신호 조절, 신약 발굴, 단맛·쓴맛 수용체, 다중 결정 데이터 처리, 단백질 설계, 담즙산 수송을 다룬 논문 14편을 수록했다. 이들 연구는 구조 규명, 기능 실험, 계산 기반 설계를 통해 수용체 내 여러 부위의 협동 작용과 리간드 인식 기전을 밝히고, 기계적 자극 감지 프로브, 미세결정 데이터 처리 자동화, 무질서 영역 결합 단백질, 자연어 기반 단백질 설계 분야의 진전을 이끌었다. 또한 OSTα/β가 매개하는 담즙산의 측방 확산 기전을 제시했다. 관련 계산 예측과 동물 행동 실험 결과, 구조적 발견은 추가 실험과 임상 검증이 필요하다.
이번 호에서는 GPCR 신호전달과 신약 발굴, 단맛·쓴맛 수용체, 다중 결정 데이터 처리, 단백질 설계, 담즙산 수송 등을 다룬 논문 14편을 소개한다.
GPCR의 입체구조, 신호 조절과 신약 발굴(5편)
01 · GPCR의 다양한 입체구조 상태를 시각화하기 위한 강직한 단백질 기준 표지 설계
Nature Communications · 게재일/권호 발행일: 2026-10-24
저자: Alina A. Vo, Yuan-En Sun, Justin G. English, Michael J. Robertson
GPCR은 크기가 작고 유동적이어서 G 단백질과 같은 신호전달 파트너가 없으면 극저온 전자현미경 영상에서 안정적으로 정렬하기 어렵다. 이 때문에 리간드가 유도하는 입체구조를 직접 관찰하는 데도 제약이 있다. 이 연구는 생성형 단백질 설계와 딥러닝 기반 구조 앙상블 예측을 결합해, 다양한 융합 위치에서 강직한 기준점 역할을 할 수 있는 단백질 표지를 설계했다. 연구진은 약리학적으로 중요한 GPCR 4종의 비활성 상태 구조를 통해 이 방법을 검증했다. 또한 β2 아드레날린 수용체에는 세포외 기준 표지를 설계해 G 단백질이 없는 상태에서도 세포 내 핵심 구조 변화를 관찰할 수 있도록 했다. 최근의 공동 접힘 예측 모델과 비교한 결과, 기존 방법은 리간드 유도 입체구조를 예측하는 데 여전히 뚜렷한 한계를 보였다. 이 연구는 인공 기준 표지를 활용해 관찰 가능한 수용체 상태의 범위를 넓히는 한편, 예측 결과를 검증하려면 실험 구조가 필요하다는 점을 강조한다.
핵심 내용 · 설계된 강직한 기준 표지는 신호전달 파트너 없이 관찰할 수 있는 GPCR 입체구조 상태의 범위를 넓혔다.
DOI: 10.1038/s41467-026-78942-7
02 · 여러 알로스테릭 부위의 협동 작용을 통한 GPCR 신호 증폭
Science Advances · 게재일/권호 발행일: 2026-10-21
저자: Kai Wang, Snezana T. Dimova, John N. Hanson, Abhishek Thakur, Youwei Xu, Yini Liu, Amy E. Moritz, Alexander Goldberg, Bing Xie, Jayachandra Rayadurgam, Feijun Wang, Ashley N. Nilson, Kathryn D. Luderman, R. Benjamin Free, Wen Hu, Jian Zhang, H. Eric Xu, Kevin J. Frankowski, Yue Wang, Lei Shi, David R. Sibley, Youwen Zhuang
GPCR에는 여러 알로스테릭 부위가 존재하지만, 이들이 협동해 신호를 증폭할 수 있는지 설명하려면 구조적·기능적 근거가 모두 필요하다. 이 연구는 도파민 D1 수용체를 대상으로 여러 양성 알로스테릭 조절제가 서로 다른 포켓을 동시에 점유한 극저온 전자현미경 구조를 규명하고, 뚜렷한 기능적 상승효과를 관찰했다. 실험 조건에서 세 부위가 함께 관여했을 때 도파민의 효력은 1,000배 이상 증가했다. 분자동역학 분석은 여러 부위가 점유되면 세포 내 루프의 움직임이 제한되고 활성화 관련 구조가 안정화될 수 있음을 시사했다. 조절제 하나만으로는 같은 효과가 나타나지 않았다. 이 결과는 여러 곳에 분포한 알로스테릭 부위의 협동 작용을 설명하는 기전적 틀을 제시한다. 다만 이 수치는 실험계에서의 약리학적 효력 변화를 나타내며, 임상적 치료 효과나 안전성 향상과 곧바로 동일시할 수는 없다.
핵심 내용 · D1 수용체의 여러 알로스테릭 포켓은 협동해 활성 입체구조를 안정화하고 실험에서의 신호 반응을 크게 증폭할 수 있다.
DOI: 10.1126/sciadv.aeh3401
03 · 5-HT2AR–β-arrestin 신호전달을 통한 환각제의 지속적인 항우울 유사 효과
Nature Neuroscience · 게재일/권호 발행일: 2026-10-23
저자: Licong He, Lingjie Tang, Dongmei Cao, Wenwen Duan, Jing Yu, Pei Zhang, Huiqiong Li, Yumeng Wang, Bing Meng, Huan Wang, Yue Zhou, Wenhao Li, Xiaoyu Li, Zhijie Liu, Lei Zhang, Jianjun Cheng, Sheng Wang
환각제의 지속적인 항우울 작용을 지각 교란을 일으키는 특성과 수용체 신호 수준에서 분리할 수 있는지는 약리학 연구의 중요한 과제다. 연구진은 구조 기반 편향성 리간드 설계와 동물실험을 결합해, 5-HT2A 수용체의 β-arrestin 신호가 생쥐에서 비교적 오래 지속되는 항우울 유사 행동 효과에 관여한다는 가설을 제시했다. 또한 리간드의 해리 동역학이 수용체 점유와 각 신호 경로의 반응에 영향을 준다고 설명했다. 연구에서는 특정 실험 투여 조건에서 해당 행동 효과가 유지되는 동시에, 평가 대상이었던 환각 관련 행동 교란은 검출되지 않았다고 보고했다. 이 관찰에는 생쥐와 게잡이원숭이가 포함됐다. 이 연구는 수용체 신호와 행동 결과를 구분하는 데 기전적 단서를 제공한다. 다만 동물의 행동 지표는 인간의 주관적 경험과 같지 않으며, 이를 근거로 사람에게 적용할 치료법을 추정할 수도 없다.
핵심 내용 · 수용체 동역학과 β-arrestin 신호는 지속적인 항우울 유사 효과와 행동 교란을 분리하기 위한 동물 연구의 단서를 제공한다.
DOI: 10.1038/s41593-026-02497-5
04 · mechanoLight: 살아 있는 세포에서 5-HT2AR의 기계적 신호전달을 시각화하는 유전적으로 암호화된 형광 바이오센서
Proceedings of the National Academy of Sciences · 게재일/권호 발행일: 2026-10-27
저자: In-Yeop Baek, Hyunbin Kim, Duwan Kwon, Hahnbeom Park, Jihye Seong
GPCR은 화학적 리간드뿐 아니라 기계적 자극에도 반응할 수 있지만, 살아 있는 세포에서 이 두 활성화 방식을 구분하기는 쉽지 않다. mechanoLight는 5-HT2A 수용체의 기계적 활성화를 감지하는 적색 형광 센서다. 유체 전단응력에 따른 입체구조 변화에는 비교적 민감하지만 세로토닌에는 매우 약하게 반응한다. 반면 기존 psychLight2는 주로 리간드 유도 활성화를 감지한다. 연결 부위 비교, 구조 모델링, 시뮬레이션 결과는 이러한 차이가 센서의 유연성과 관련됨을 뒷받침한다. 연구진은 하위 신호전달과 돌연변이 분석을 바탕으로 수용체의 기계적 신호전달이 이루어지는 구조적 기반을 논의하고, 이 접근을 다른 기계적 자극 감응성 GPCR로 확장했다. 이 연구는 수용체 활성화 방식을 구분하는 도구를 제공하는 동시에, 형광 탐침이 모든 수용체 활성을 반영하기보다 특정 입체구조만 선택적으로 감지할 수 있다는 점을 일깨운다.
핵심 내용 · mechanoLight는 기계적 자극과 관련된 입체구조를 우선적으로 감지해 GPCR의 서로 다른 활성화 방식을 구분하는 도구를 제공한다.
DOI: 10.1073/pnas.2610816123
05 · 구조 기반 항정신병 유사 작용 TAAR1 작용제 발굴
Nature Communications · 게재일/권호 발행일: 2026-09-17
저자: Sijie Huang, Heng Liu, Yujin Wu, Joao M. Braz, Divya Kranthi, Brendan W. Hall, Xinyue Zhang, Dmytro S. Radchenko, Yurii S. Moroz, John J. Irwin, Allan I. Basbaum, H. Eric Xu, William C. Wetsel, Brian K. Shoichet
TAAR1은 모노아민 신호를 조절하며, 기존의 도파민·세로토닌 표적을 넘어서는 항정신병 약물 연구의 한 방향이다. 이 연구는 약 6,500만 개 분자를 구조 기반으로 도킹하고, 상위 후보 중 55개를 시험해 작용제 14개를 확보했다. 연구진은 활성 상태의 조밀한 포켓이 작용제 선별에는 유리하지만, 초기 적중률에 맞춰 최적화한 모델은 후속 친화도 개선에 불리할 수 있다고 지적했다. 추가 최적화로 나노몰 수준의 후보를 얻었으며, 예측된 결합 자세는 극저온 전자현미경 분석으로 뒷받침됐다. 뇌 노출도가 비교적 높은 분자 3종은 생쥐의 선행자극 억제 모델에서 효과를 보였고, 평가 대상인 강경증은 관찰되지 않았다. 이 결과는 구조 기반 선별, 최적화, 동물 행동 검증을 연결한다. 다만 모델에서의 성과가 조현병 환자에서의 치료 효과나 안전성을 직접 대변하지는 않는다.
핵심 내용 · TAAR1 구조 기반 선별로 동물 모델에서 활성을 보이는 작용제를 확보하는 한편, 초기 적중 물질 선별과 후속 최적화 사이의 상충관계를 드러냈다.
DOI: 10.1038/s41467-026-77484-2
단맛·쓴맛 수용체(4편)
06 · 인간 단맛 수용체의 구조적·기능적 특성 규명
Nature · 게재일/권호 발행일: 2025-09
저자: Zongjun Shi, Weixiu Xu, Lijie Wu, Xiaolei Yue, Shenhui Liu, Wei Ding, Jinyi Zhang, Bing Meng, Lianghao Zhao, Xiaoyan Liu, Junlin Liu, Zhi-Jie Liu, Tian Hua
인간의 단맛 수용체는 TAS1R2와 TAS1R3로 이루어진 이종이량체로, 구조가 다양한 단맛 물질을 인식한다. 그러나 오랫동안 전체 구조가 밝혀지지 않았다. 이 연구는 전장 수용체의 리간드 비결합 상태와 수크랄로스 결합 상태를 규명해 비대칭 이량체 구조를 확인하고, 수크랄로스가 주로 TAS1R2의 파리지옥 도메인에 결합한다는 사실을 밝혀냈다. 돌연변이 및 분자동역학 분석은 감미료 인식 방식을 추가로 뒷받침했으며, 두 상태를 비교한 결과 리간드 결합 후 다른 구조 영역으로 전파되는 입체구조 변화가 드러났다. 이 연구는 C형 화학감각 GPCR의 신호전달을 이해하는 분자적 기반을 제공하며, 감미료별 인식 특성을 비교하는 데도 도움이 된다. 다만 의의는 주로 수용체 기전의 이해에 있으며, 결합 구조만으로 특정 감미료가 영양이나 대사 전반에 미치는 영향을 평가할 수는 없다.
핵심 내용 · 전장 단맛 수용체 구조는 비대칭 이량체와 TAS1R2의 수크랄로스 인식 방식을 보여준다.
DOI: 10.1038/s41586-025-09302-6
07 · 인간 쓴맛 GPCR의 β-글루코피라노사이드 살리신 인식을 설명하는 구조적 기반
Cell Reports · 게재일/권호 발행일: 2025-05-27
저자: Xin Wang, Cui Zhou, Weizhen Ao, Lijie Wu, Yiran Wu, Weixiu Xu, Shenhui Liu, Qiwen Tan, Ling Wang, Fei Zhao, Junlin Liu, Yuan Pei, Suwen Zhao, Tian Hua
TAS2R16은 β-글루코사이드기를 포함한 쓴맛 화합물에 뚜렷한 선택성을 보인다. 하지만 이 공통 화학 부분을 어떻게 인식해 신호를 활성화하는지에 대한 구조적 설명은 부족했다. 이 연구는 살리신으로 활성화된 인간 TAS2R16이 gustducin, Gi1, Gi2 단백질과 각각 이루는 복합체의 극저온 전자현미경 구조를 규명하고, 리간드 결합 방식과 글루코사이드기-수용체 상호작용을 설명했다. 분자 도킹과 돌연변이 실험은 수용체의 특정 화학기 인식, 그리고 이 과정이 활성화 및 하위 G 단백질 결합과 연결됨을 추가로 뒷받침했다. 서로 다른 신호전달 파트너를 비교해 수용체 결합 방식의 차이도 보여주었다. 이 연구는 쓴맛 배당체에 대한 수용체 선택성을 설명하는 구조적 기반을 제공하지만, 잠재적 활용 가능성은 관련 기능·생리 연구를 통해 검증해야 한다.
핵심 내용 · 살리신이 결합한 TAS2R16 구조는 쓴맛 수용체가 글루코사이드기를 선택적으로 인식하는 방식을 설명한다.
DOI: 10.1016/j.celrep.2025.115604
08 · 세포 내 맛 물질과 콜레스테롤에 의한 쓴맛 수용체 TAS2R14의 활성화
Nature · 게재일/권호 발행일: 2024-07
저자: Xiaolong Hu, Weizhen Ao, Mingxin Gao, Lijie Wu, Yuan Pei, Shenhui Liu, Yiran Wu, Fei Zhao, Qianqian Sun, Junlin Liu, Longquan Jiang, Xin Wang, Yan Li, Qiwen Tan, Jie Cheng, Fan Yang, Chi Yang, Jinpeng Sun, Tian Hua, Zhi-Jie Liu
TAS2R14는 다양한 쓴맛 물질을 인식하며 구강 밖의 조직에도 존재한다. 이 연구는 서로 다른 작용제, 수용체, G 단백질로 이루어진 복합체의 극저온 전자현미경 구조를 규명해, 일반적인 A형 GPCR과는 다른 리간드 배치 방식을 밝혀냈다. 콜레스테롤은 통상 정위성 결합 포켓에 해당하는 영역을 차지하는 반면, 연구 대상 작용제들은 각각 세포 내 쪽 포켓에 결합했다. 연구진은 돌연변이 실험과 분자동역학을 바탕으로 여러 결합 부위가 광범위한 물질 인식과 수용체 활성화를 어떻게 함께 뒷받침하는지 논의하고, gustducin 및 Gi1과의 결합 방식을 비교했다. 이 결과는 쓴맛 수용체가 여러 부위의 협동 작용을 통해 화학감각 기능을 수행할 수 있음을 보여준다. 따라서 특정 GPCR의 전형적인 결합 양식을 수용체 계열 전체에 그대로 적용해서는 안 된다. 구조적 관찰은 향후 막 지질이 감각 기능에 미치는 영향을 검증하는 근거도 제공한다.
핵심 내용 · 콜레스테롤과 세포 내 쪽 작용제 포켓은 함께 TAS2R14의 다중 부위 인식 기전을 구성한다.
DOI: 10.1038/s41586-024-07569-9
09 · 스트리크닌에 의한 인간 쓴맛 수용체 TAS2R46 활성화의 구조적 기반
Science · 게재일/권호 발행일: 2022-09-16
저자: Weixiu Xu, Lijie Wu, Shenhui Liu, Xiao Liu, Xiaoling Cao, Cui Zhou, Jinyi Zhang, You Fu, Yu Guo, Yiran Wu, Qiwen Tan, Ling Wang, Junlin Liu, Longquan Jiang, Zhongbo Fan, Yuan Pei, Jingyi Yu, Jianjun Cheng, Suwen Zhao, Xiaojiang Hao, Zhi-Jie Liu, Tian Hua
쓴맛 지각은 TAS2R 계열에 의존하지만, 한동안 실험 구조가 없어 인식·활성화 기전을 이해하는 데 한계가 있었다. 이 연구는 인간 TAS2R46이 공학적으로 개량된 gustducin과 이루는 복합체를 리간드 비결합 상태와 결합 상태에서 극저온 전자현미경으로 규명했다. 이를 통해 다른 GPCR과 구별되는 고유한 구조, 활성화 관련 구조적 특징, 신호전달 파트너와 미리 결합한 상태를 보여주었다. 영역별 동적 특성에도 차이가 있었다. 세포외 부분은 변동성이 더 크고 세포 내 부분은 상대적으로 안정적이어서, 화학적 인식과 신호전달이 서로 다른 수준의 입체구조 변화로 조율될 가능성을 시사했다. 이 연구는 쓴맛 수용체 계열의 초기 구조적 기준을 제시해 이후 수용체별 선택성을 비교하는 데 도움이 된다. 다만 공학적으로 개량된 신호전달 파트너를 사용한 실험계의 결과는 자연 상태의 세포 기능과 대조해 검증할 필요가 있다.
핵심 내용 · TAS2R46의 두 상태 구조는 쓴맛 수용체 고유의 인식·활성화 방식을 이해하는 기준을 제공한다.
DOI: 10.1126/science.abo1633
다중 결정 회절 데이터 처리(2편)
10 · 거대분자 결정학에서 여러 결정의 데이터 세트를 최적으로 선택하기 위한 군집화 절차
Acta Crystallographica Section D: Biological Crystallography · 게재일/권호 발행일: 2013-08-01
저자: J. Foadi, P. Aller, Y. Alguel, A. Cameron, D. Axford, R. L. Owen, W. Armour, D. G. Waterman, S. Iwata, G. Evans
미세빔 방사광을 이용하면 10마이크로미터보다 작은 단백질 결정도 구조 연구에 활용할 수 있다. 그러나 미세결정과 방사선에 민감한 결정은 손상되기 쉬워 여러 결정에서 데이터를 수집한 뒤 병합해야 하는 경우가 많다. 그만큼 서로 다른 결정의 데이터를 선별하고 조합하는 데 시간이 많이 든다. 이 방법론 논문은 군집화를 활용해 함께 처리하기에 적합한 데이터 세트를 선택하고, 다중 결정 분석 과정의 일부를 자동화하는 BLEND를 소개한다. 연구진은 새로운 막단백질의 구조 규명을 통해 적용 사례를 제시하며, 계산 기반 선별이 데이터 조합을 일일이 수작업으로 비교하는 부담을 줄일 수 있음을 보여주었다. 이 연구의 초점은 결정 수를 늘리는 것만으로 품질을 높이는 데 있지 않고, 다중 결정 데이터를 체계적으로 정리하고 선택하는 데 있다. 병합 결과는 여전히 데이터 세트 사이의 일치도가 충분한지에 달려 있다.
핵심 내용 · BLEND는 다중 결정 데이터 선택에 군집화를 적용해 선별·병합 과정의 수작업을 줄인다.
DOI: 10.1107/S0907444913012274
11 · KAMO: 미세결정 데이터 처리 자동화를 향하여
Acta Crystallographica Section D: Structural Biology · 게재일/권호 발행일: 2018-05-01
저자: K. Yamashita, K. Hirata, M. Yamamoto
미세결정 하나만으로 완전한 고해상도 회절 데이터를 얻기는 어려운 경우가 많다. 여러 결정에서 좁은 회전각 범위로 수집한 데이터를 병합하는 것이 대안이지만, 불완전한 데이터 세트를 대량으로 처리하는 일은 간단하지 않다. KAMO는 XDS, CCP4 등 기존 프로그램을 자동화된 처리 흐름으로 통합한다. 각 데이터 세트를 차례로 처리하고, 단위격자 매개변수가 유사한 결과를 모은 뒤, 공간군을 선택하고 지수화 모호성을 해결한다. 이어 군집화, 이상치 제거, 병합을 수행하고 보고서를 생성한다. 연구진은 모의 데이터와 수백 개 결정에서 얻은 실제 데이터로 검증해, 병합된 구조인자 진폭을 상당 부분 자동으로 얻을 수 있음을 보여주었다. 이 연구의 가치는 흩어져 있던 판단·계산 단계를 하나로 연결하는 데 있다. 미세결정만 얻을 수 있는 까다로운 시료의 데이터 처리 부담을 낮추면서도, 결정 간 차이와 이상 관측값에 대한 품질 관리를 유지한다.
핵심 내용 · KAMO는 여러 미세결정 데이터의 처리, 군집화, 병합을 자동화된 분석 흐름으로 통합한다.
DOI: 10.1107/S2059798318004576
단백질 설계(2편)
12 · 본질적 무질서 영역에 결합하는 단백질 설계
Science · 게재일/권호 발행일: 2025-07-17
저자: Kejia Wu, Hanlun Jiang, Derrick R. Hicks, Caixuan Liu, Edin Muratspahić, Theresa A. Ramelot, Yuexuan Liu, Kerrie McNally, Sebastian Kenny, Andrei Mihut, Amit Gaur, Brian Coventry, Wei Chen, Asim K. Bera, Alex Kang, Stacey Gerben, Mila Ya-Lan Lamb, Analisa Murray, Xinting Li, Madison A. Kennedy, Wei Yang, Zihao Song, Gudrun Schober, Stuart M. Brierley, John O’Neill, Michael H. Gelb, Gaetano T. Montelione, Emmanuel Derivery, David Baker
본질적 무질서 영역은 안정적인 3차원 구조가 없고 서열과 선호하는 입체구조도 매우 다양해, 단백질 인식을 설계할 때 오랫동안 난제로 꼽혀 왔다. 이 연구는 표적 무질서 펩타이드가 여러 종류의 펼쳐진 입체구조로 결합하고 곁사슬이 상보적인 포켓에 들어가도록 결합 단백질을 설계하는 방법을 제안했다. 연구진은 서로 차이가 큰 비구조화 표적 39종을 시험했으며, 이 중 34종에서 약 100피코몰에서 100나노몰 수준의 친화도를 갖는 설계 단백질을 확보했다. 표적당 시험한 후보는 평균 약 22개였다. 교차 결합 실험은 이 분자들이 의도한 표적에 선택적으로 결합함을 뒷받침했으며, 연구에서는 세포 내 작용과 검출 용도도 제시했다. 이 결과는 고정된 천연 접힘 구조가 없더라도 특이적 인식을 설계할 수 있음을 보여준다. 다만 표적과 적용 환경이 달라졌을 때의 성능은 각각 검증해야 한다.
핵심 내용 · 펼쳐진 펩타이드 입체구조를 겨냥한 설계 전략으로 고친화도 인식의 범위를 다양한 본질적 무질서 영역까지 확장했다.
DOI: 10.1126/science.adr8063
13 · 자연어를 이용한 기능성 단백질의 프로그래밍 가능한 설계
Nature · 게재일/권호 발행일: 2026-10-21
저자: Fengyuan Dai, Shiyang You, Yudian Zhu, Yuan Gao, Lihao Fu, Xibin Zhou, Jin Su, Chentong Wang, Yuliang Fan, Qingsong Tan, Xiaoxiao Ma, Xianjun Deng, Letong Yu, Hui Qian, Yan He, Yitao Ke, Zhe Zhang, Chenchen Han, Xing Chang, Liangzhen Zheng, Sheng Wang, Yuan Ji, Kexin Hao, Longxing Cao, Yajie Wang, Anping Zeng, Shunzhi Wang, Chunjun Zhan, Jing Zhao, Tong Si, Jianming Liu, Hongyuan Lu, Fajie Yuan
단백질 설계에는 보통 천연 단백질 주형이 필요하거나, 목표 기능을 사람이 직접 기하학적·서열 제약 조건으로 바꿔야 한다. Pinal은 자연어 설명에서 후보 단백질을 직접 생성해, 의도한 기능을 서열·구조와 연결하려는 시도다. 연구진은 대규모 단백질-텍스트 쌍으로 학습한 모델을 소개했다. 계산 평가는 예측된 접힘 가능성, 설명과의 일치도, 서열 다양성에 초점을 맞췄으며, 형광 단백질, 효소 두 종류, 대사 관련 H 단백질의 네 가지 과제에서 기대한 기능을 관찰했다. 특히 설계된 H 단백질은 다중 효소 이산화탄소 고정 시스템에서 해당 천연 단백질을 사용했을 때보다 생성물 역가를 1.7배로 높였다. 이 연구는 자연어가 후보 생성의 출발점이 될 수 있음을 뒷받침한다. 다만 계산상 일치도는 여전히 실험으로 검증해야 하며, 몇 가지 성공 사례만으로 어떤 기능 설명이든 신뢰성 있게 구현할 수 있다고 볼 수는 없다.
핵심 내용 · Pinal은 자연어를 단백질 후보 생성의 출발점으로 활용했으며, 네 가지 유형의 과제에서 기능을 검증했다.
DOI: 10.1038/s41586-026-11205-z
기타 논문(1편)
14 · OSTα/β 수송체가 촉진하는 담즙산 측방 확산의 구조적 기반
Nature Communications · 게재일/권호 발행일: 2026-10-23
저자: Kang Xu, Bo-Rui Li, GaoXing Yu- Huang, Fang-Fang Wang, Jie Wang, Bo Wang, Chen-Yang Chu, Guo-Ting Chen, Cong-Zhao Zhou, Yuxing Chen, Wen-Tao Hou
OSTα/β는 재흡수된 담즙산을 문맥 순환으로 돌려보내지만, 막을 가로질러 수송하는 방식은 명확하지 않았다. 이 연구는 인간 수송체와 타우로콜산 결합 상태의 극저온 전자현미경 구조를 규명했다. 그 결과, 일반적인 SLC 수송체와 다른 7회 막관통 구조를 가지며 기질은 중앙 공동이 아닌 단백질 표면의 측면 홈에 위치한다는 사실을 발견했다. 홈을 따라 분포하는 극성 잔기는 기질 인식에 관여했고, 돌연변이·수송 실험은 이러한 접촉의 중요성을 뒷받침했다. 시뮬레이션에서도 기질이 표면 홈을 따라 이동하는 것이 에너지 측면에서 유리할 수 있음을 시사했다. 이를 바탕으로 연구진은 비교적 작은 입체구조 변화를 동반하는 촉진성 측방 확산 기전을 제안했다. 구조·기능·시뮬레이션 결과는 함께 전형적인 교대 접근 모델과는 다른 설명을 제시하며, 담즙산 항상성을 이해하는 새로운 분자적 관점을 더한다.
핵심 내용 · OSTα/β의 표면 홈은 담즙산이 촉진성 측방 확산을 통해 막을 가로질러 수송되도록 돕는다.
DOI: 10.1038/s41467-026-78517-6