02 · Plunge freezing tweezers with ultrasonic excitation for reducing preferred particle orientation in cryo-EM
预印本 · 发表／卷期日期：2026-10-04
作者：Jakub Wenz, Mischa Flór, Constantin R. Krüger, Marcel Drabbels, Ulrich J. Lorenz
颗粒吸附于气水界面会造成择优取向，使某些视角被大量重复采集，另一些视角却始终缺失。这篇预印本把超声换能器整合到夹持样品的冷冻镊头中，在玻璃化过程中激发样品，以改善角度分布。作者此前提出的原理是让颗粒从气水界面脱附并重新分布取向，本次工作重点展示与投入冷冻装置兼容的实现。以容易出现择优取向的血凝素为例，侧视及倾斜视角比例随激发幅度增加，最终获得完整的 2.5 Å 三聚体重构。结果说明制样阶段的主动扰动可改善取向覆盖，但目前展示的效果来自特定验证体系，仍需在其他样品中评估适用性。
05 · A reversible allosteric inhibitor of GlyT2 alleviates neuropathic pain without on-target side effects
预印本 · 发表／卷期日期：2025-11-20
作者：Ryan P. Cantwell Chater, Julian Peiser-Oliver, Tanmay K. Pati, Ada S. Quinn, Irina Lotsaris, Zachary J. Frangos, Kristen E. Anderson, Anna E. Tischer, Billy J. Williams-Noonan, Karin R. Aubrey, Megan L. O’Mara, Michael Michaelides, Sarasa A. Mohammadi, Christopher L. Cioffi, Robert J. Vandenberg, Azadeh Shahsavar
10 · Enhancement of hippocampal synaptic AMPA receptor function by the antidepressant tianeptine and by opioid peptides
Proceedings of the National Academy of Sciences · 发表／卷期日期：2026-10-13
作者：Anna Mariano, Andrei Rozov, Grant D. Phillips, Sam Singleton, Daniel Baptista-Hon, Fliza Valiullina-Rakhmatullina, Rolf Sprengel, Rosamund Langston, Stephen J. Martin, Tim G. Hales, Jeremy J. Lambert
11 · Mitochondrial carrier SLC25A34 links clock, diet, and temperature control of adipocyte lipid cycling
Science · 发表／卷期日期：2026-10-01
作者：Iuliia Karavaeva, Astrid Linde Basse, Samuel A. J. Trammell, Mohammed Faiz Hussain, Lasse Kruse Markussen, Jesper F. Havelund, Marie Sophie Isidor, Adam Chatoff, Andrea Andress Huacachino, Hannah J. Richter, Meghna Birla, Sabina Chubanava, Yann Deleye, Rini Arianti, David Tandio, Sarah E. Utzon, Zafir Kaiser, Yachen Shen, Ditte Neess, Hannes Embring, Dilip Menon, Olivia J. Conway, Frederike Sass, Fabian Finger, Lidia Argemi-Muntadas, Tao Ma, Elahu G. Sustarsic, Cecilie Kynding Kristensen, Rebecca L. McIntyre, Genesee J. Martinez, Anna Sofie Husted, Matthew J. Emmett, Zachary A. Kipp, Mikkel Frost, Mark P. Jedrychowski, Michel Van Weeghel, Homa Majd, Ekaterina Zhuravleva, Robert W. McGarrah, Kaja Plucińska, Mohit K. Midha, Andreas Prokesch, Paul Cohen, James G. Granneman, Patrick Seale, Riekelt H. Houtkooper, Jacob B. Hansen, Steven P. Gygi, Thue W. Schwartz, Matthew P. Gillum, Terry D. Hinds, Raymond E. Soccio, Phillip J. White, Edmund R. S. Kunji, Thomas Moritz, Jonas T. Treebak, Endre Kristóf, Susanne Mandrup, Brice Emanuelli, Nathaniel W. Snyder, Daniel J. Fazakerley, Lawrence Kazak, Nils J. Færgeman, Mitchell A. Lazar, Zachary Gerhart-Hines
脂肪细胞既响应昼夜节律，也必须随饮食和温度变化迅速调整能量代谢。研究将这些信号的交汇点定位到线粒体转运蛋白 SLC25A34：睡眠阶段 REV-ERB 转录抑制因子压低其表达，而活动期、高脂饮食或寒冷刺激可解除抑制，并通过脂解信号及 PPAR 促进表达。生化与代谢结果支持一个功能模型，即 SLC25A34 将草酰乙酸输入线粒体，同时支撑三羧酸循环和胞质乙酰辅酶 A 的生成。后者进一步支持脂质合成及与线粒体氧化相关的基因表达，从而协调脂质分解与再合成。该机制解释产热脂肪如何兼具日常节律与急性响应，转运底物模型及潜在治疗意义仍应按相应证据层级理解。
本期共收录 12 篇文献，涵盖冷冻电镜制样与数据处理、GlyT2 转运与镇痛、突触信号、脂质代谢及 RNA 结合蛋白药物靶点等主题。
冷冻电镜制样与数据处理（4 篇）
01 · Post-acquisition super resolution for cryo-electron microscopy
IUCrJ · 发表／卷期日期：2026-09-01
作者：R. N. Burton Smith, K. Murata
当冷冻电镜重构已接近像素采样的奈奎斯特极限时，继续提高分辨率通常需要调整采集条件。研究提出采集后超分辨率方法 PASR，在运动校正之前对原始计数模式电影进行像素加倍处理，使已有数据的重构有机会超越物理采样极限。作者在多种不同大小和对称性的样品数据上验证了这一思路，并报告它也可叠加于采集阶段的超分辨率数据。该方法可能减少达到目标分辨率所需的放大倍数，从而提高采集效率。其关键前提是原始数据已经达到相应奈奎斯特极限，因此不能把像素加倍等同于凭空增加任意数据集的真实结构信息。
Highlight · PASR 为已达到采样极限的电影数据提供进一步利用结构信息的后处理途径。
DOI：10.1107/S2052252526005348
02 · Plunge freezing tweezers with ultrasonic excitation for reducing preferred particle orientation in cryo-EM
预印本 · 发表／卷期日期：2026-10-04
作者：Jakub Wenz, Mischa Flór, Constantin R. Krüger, Marcel Drabbels, Ulrich J. Lorenz
颗粒吸附于气水界面会造成择优取向，使某些视角被大量重复采集，另一些视角却始终缺失。这篇预印本把超声换能器整合到夹持样品的冷冻镊头中，在玻璃化过程中激发样品，以改善角度分布。作者此前提出的原理是让颗粒从气水界面脱附并重新分布取向，本次工作重点展示与投入冷冻装置兼容的实现。以容易出现择优取向的血凝素为例，侧视及倾斜视角比例随激发幅度增加，最终获得完整的 2.5 Å 三聚体重构。结果说明制样阶段的主动扰动可改善取向覆盖，但目前展示的效果来自特定验证体系，仍需在其他样品中评估适用性。
Highlight · 将超声激发整合进冷冻镊，可在制样过程中改善颗粒视角覆盖。
DOI：10.64898/2026.09.29.755300
03 · DeepEMhancer: a deep learning solution for cryo-EM volume post-processing
Communications Biology · 发表／卷期日期：2021-07-15
作者：Ruben Sanchez-Garcia, Josue Gomez-Blanco, Ana Cuervo, Jose Maria Carazo, Carlos Oscar S. Sorzano, Javier Vargas
冷冻电镜地图的高频对比度损失会影响原子模型解释，而全局 B 因子校正难以照顾不同区域的质量差异。DeepEMhancer 利用深度学习自动完成地图后处理，将类似掩膜和锐化的操作整合到一步中。训练材料由实验地图及借助对应原子模型锐化的地图配对构成，使网络学习如何改善局部特征与噪声表现。作者在 20 幅实验地图上评估，观察到噪声降低和更多可辨细节，并用 RNA 聚合酶结构展示应用。方法的作用是提高地图可解释性，不能把处理后更清晰的外观直接当作新增的独立实验证据；结构判断仍应回到原始数据及模型与地图的一致性。
Highlight · DeepEMhancer 将掩膜与锐化式处理合并，改善冷冻电镜地图的局部可解释性。
DOI：10.1038/s42003-021-02399-1
04 · CryoMV: Structure-Prior-Guided Modeling and Real-Particle Validation of Continuous Conformational Transitions in Cryo-EM
预印本 · 发表／卷期日期：2026-09-27
作者：Fuwei Li, Hao Dong, Shuai Tang, Xinsheng Wang, Chuanyang Zhang, Chenxuan Ji, Renmin Han, Fa Zhang, Xiaohua Wan
从二维颗粒恢复连续构象变化时，模型可以生成平滑轨迹，却未必每个中间态都有真实数据支持。这篇预印本提出 CryoMV，将结构先验引导的建模与原始颗粒验证结合。框架先用参考密度建立结构锚点和运动先验，再将候选路径映射到二维颗粒数据，结合颗粒姿态与对比传递函数评估候选构象。获得支持的状态通过原始颗粒反投影重构，并利用半图及 FSC 评价。作者在两个 EMPIAR 数据集上报告了稳健性、可验证性和重构分辨率方面的表现。其重点是为生成的构象提供可追查的颗粒证据，以降低连续异质性分析中的模型诱导伪影，而非把平滑变化本身当作验证。
Highlight · CryoMV 将候选构象路径与真实颗粒重构相连接，检验中间态是否有实验支持。
DOI：10.64898/2026.09.21.753206
GlyT2 转运与镇痛（4 篇）
05 · A reversible allosteric inhibitor of GlyT2 alleviates neuropathic pain without on-target side effects
预印本 · 发表／卷期日期：2025-11-20
作者：Ryan P. Cantwell Chater, Julian Peiser-Oliver, Tanmay K. Pati, Ada S. Quinn, Irina Lotsaris, Zachary J. Frangos, Kristen E. Anderson, Anna E. Tischer, Billy J. Williams-Noonan, Karin R. Aubrey, Megan L. O’Mara, Michael Michaelides, Sarasa A. Mohammadi, Christopher L. Cioffi, Robert J. Vandenberg, Azadeh Shahsavar
GlyT2 调节抑制性甘氨酸神经传递，是非阿片镇痛药物的重要研究靶点，但部分抑制剂在镇痛剂量下难以逆转的抑制作用带来副作用。这篇预印本开发可逆变构抑制剂 RPI-GLYT2-82，并用人源 GlyT2 冷冻电镜结构定位结合区域，比较无底物、甘氨酸及不同抑制剂结合时的构象。作者报告该化合物比准不可逆抑制剂 ORG25543 更快解离，并在小鼠神经病理性疼痛模型中产生镇痛作用，未观察到所评估的靶点相关副作用或成瘾风险。工作提示抑制的可逆性可能影响疗效与安全性之间的平衡；这些结果属于预印本中的动物证据，不能直接外推为人体安全性。
Highlight · 可逆变构抑制为 GlyT2 镇痛研究提供了协调作用强度与恢复能力的思路。
DOI：10.1101/2025.04.21.649698
06 · Structural considerations on xeGlyT2 substrate and inhibitor recognition
Proceedings of the National Academy of Sciences · 发表／卷期日期：2026-10-13
作者：Ryan P. Cantwell Chater, Azadeh Shahsavar
Zotero 未保存摘要；已尝试 DOI 原始页面及出版方元数据，仍未获得可用摘要。本期仅列元数据。
DOI：10.1073/pnas.2612775123
07 · Mechanisms of transport and analgesic compounds recognition by glycine transporter 2
Proceedings of the National Academy of Sciences · 发表／卷期日期：2025-12-02
作者：Yuhang Wang, Jiawei Su, Jun Zhao, Renjie Li, Qinru Bai, Hongyi Song, Yufei Meng, Qiao Ma, Yan Zhao
GlyT2 通过回收甘氨酸维持抑制性神经传递，其底物转运和药物抑制涉及多个构象状态。研究获得无配体、甘氨酸及多种镇痛候选抑制剂结合的高分辨率结构，覆盖向外开放、闭塞和向内开放状态。底物复合物展示甘氨酸、钠离子和氯离子的结合方式，并提出第三个钠结合位点，为离子耦联运输提供解释。作者还发现脂质型抑制剂 oleoyl-D-lysine 的变构口袋，提出其通过稳定向外构象阻止转变；其他小分子复合物则显示不同竞争或变构抑制方式。工作为比较甘氨酸再摄取和候选药物作用提供结构框架，但结构结果本身并不能确立这些化合物的临床镇痛效果。
Highlight · 多构象 GlyT2 结构将离子耦联转运与不同抑制剂的作用方式联系起来。
DOI：10.1073/pnas.2506722122
08 · Transport and inhibition mechanisms of human glycine transporter 2
Nature Communications · 发表／卷期日期：2026-04-16
作者：Wenming Ji, Yuanzhi Yu, Zirui Liu, Junwen Su, Qianyu Wang, Mulin Lai, Jing-Xiang Wu
人源 GlyT2 利用钠和氯离子梯度，将甘氨酸重新摄入突触前神经元，对抑制性信号的维持十分重要。研究解析无配体、底物结合及抑制剂结合的多个结构状态：无配体状态朝向胞内，甘氨酸则在闭塞构象的中央口袋中结合。ORG25543 与 opiranserin 位于胞外通道附近的变构位点，作者提出它们像楔子一样阻碍相关跨膜螺旋运动和胞外闸门关闭。对比各状态还揭示了离子、甘氨酸结合与释放所伴随的局部和整体变化。这些观察为非阿片镇痛靶点的机制研究提供人源结构依据，也便于与其他 GlyT2 研究中的物种、状态及配体差异对照。
Highlight · 人源 GlyT2 的结构快照解释了底物转运与变构抑制如何作用于同一构象循环。
DOI：10.1038/s41467-026-71935-6
其他文献（4 篇）
09 · Recognition and mechanism of M. tuberculosis cell wall galactan transport
Nature Communications · 发表／卷期日期：2026-10-09
作者：Chuancun Wei, Katherine A. Abrahams, Violetta Krisilia, Jian Li, Sudagar S. Gurcha, Eveline Derr, Milena Hänisch, Rainer Kalscheuer, Gurdyal S. Besra, Zihe Rao, Lu Zhang
脂质连接的半乳聚糖是结核分枝杆菌细胞壁的重要组分，其跨膜运输依赖多糖 ABC 转运系统。研究通过冷冻电镜观察相关转运蛋白的多个状态，结合细胞功能分析，考察底物识别与能量驱动运输如何衔接。部分密度与天然底物相符，支持底物结合和转运蛋白构象变化之间存在协调关系，但底物指认仍保留“提示性”的证据性质。不同结构快照共同为理解细胞壁前体运输提供框架，并支持从细胞壁通路寻找抗结核药物靶点的研究方向。这项工作的主要贡献是基础机制认识，摘要并未报告新药在人体中的疗效，也不能据结构观察直接推定临床可用性。
Highlight · 多状态结构与功能证据为理解结核分枝杆菌细胞壁组分的跨膜运输提供依据。
DOI：10.1038/s41467-026-78496-8
10 · Enhancement of hippocampal synaptic AMPA receptor function by the antidepressant tianeptine and by opioid peptides
Proceedings of the National Academy of Sciences · 发表／卷期日期：2026-10-13
作者：Anna Mariano, Andrei Rozov, Grant D. Phillips, Sam Singleton, Daniel Baptista-Hon, Fliza Valiullina-Rakhmatullina, Rolf Sprengel, Rosamund Langston, Stephen J. Martin, Tim G. Hales, Jeremy J. Lambert
非典型抗抑郁药噻奈普汀如何增强谷氨酸信号，一直与其不同于传统单胺药物的作用特点有关。研究在小鼠海马 CA1 锥体神经元中进行电压钳记录，发现它能增强由突触 AMPA 受体介导的诱发兴奋性电流，且这一效应依赖胞内多胺和 GluA1 亚基。结果提示药物可能解除内源多胺对含 GluA1 通道的阻断。进一步的受体缺失、拮抗及信号抑制实验支持，这种促进作用间接依赖 μ 和 δ 阿片受体；相应肽类及非肽类激动剂也能模拟效应。工作把阿片受体活动与突触兴奋性调节联系起来，但细胞和动物机制证据并不直接证明人体抗抑郁疗效。
Highlight · 噻奈普汀可通过阿片受体信号间接增强含 GluA1 的突触 AMPA 受体功能。
DOI：10.1073/pnas.2521987123
11 · Mitochondrial carrier SLC25A34 links clock, diet, and temperature control of adipocyte lipid cycling
Science · 发表／卷期日期：2026-10-01
作者：Iuliia Karavaeva, Astrid Linde Basse, Samuel A. J. Trammell, Mohammed Faiz Hussain, Lasse Kruse Markussen, Jesper F. Havelund, Marie Sophie Isidor, Adam Chatoff, Andrea Andress Huacachino, Hannah J. Richter, Meghna Birla, Sabina Chubanava, Yann Deleye, Rini Arianti, David Tandio, Sarah E. Utzon, Zafir Kaiser, Yachen Shen, Ditte Neess, Hannes Embring, Dilip Menon, Olivia J. Conway, Frederike Sass, Fabian Finger, Lidia Argemi-Muntadas, Tao Ma, Elahu G. Sustarsic, Cecilie Kynding Kristensen, Rebecca L. McIntyre, Genesee J. Martinez, Anna Sofie Husted, Matthew J. Emmett, Zachary A. Kipp, Mikkel Frost, Mark P. Jedrychowski, Michel Van Weeghel, Homa Majd, Ekaterina Zhuravleva, Robert W. McGarrah, Kaja Plucińska, Mohit K. Midha, Andreas Prokesch, Paul Cohen, James G. Granneman, Patrick Seale, Riekelt H. Houtkooper, Jacob B. Hansen, Steven P. Gygi, Thue W. Schwartz, Matthew P. Gillum, Terry D. Hinds, Raymond E. Soccio, Phillip J. White, Edmund R. S. Kunji, Thomas Moritz, Jonas T. Treebak, Endre Kristóf, Susanne Mandrup, Brice Emanuelli, Nathaniel W. Snyder, Daniel J. Fazakerley, Lawrence Kazak, Nils J. Færgeman, Mitchell A. Lazar, Zachary Gerhart-Hines
脂肪细胞既响应昼夜节律，也必须随饮食和温度变化迅速调整能量代谢。研究将这些信号的交汇点定位到线粒体转运蛋白 SLC25A34：睡眠阶段 REV-ERB 转录抑制因子压低其表达，而活动期、高脂饮食或寒冷刺激可解除抑制，并通过脂解信号及 PPAR 促进表达。生化与代谢结果支持一个功能模型，即 SLC25A34 将草酰乙酸输入线粒体，同时支撑三羧酸循环和胞质乙酰辅酶 A 的生成。后者进一步支持脂质合成及与线粒体氧化相关的基因表达，从而协调脂质分解与再合成。该机制解释产热脂肪如何兼具日常节律与急性响应，转运底物模型及潜在治疗意义仍应按相应证据层级理解。
Highlight · SLC25A34 将生物钟、饮食和温度信号连接到脂肪细胞的脂质循环。
DOI：10.1126/science.adz4797
12 · The cellular landscape of druggable RNA-binding proteins
Nature Reviews Drug Discovery · 发表／卷期日期：2026-09-29
作者：Gaia Di Timoteo, Benson M. George, Omar Abdel-Wahab, Ryan A. Flynn, Konstantinos Tzelepis
RNA 结合蛋白参与 RNA 加工、修饰、翻译和降解，也影响非编码 RNA 功能，因此与细胞身份及多种疾病密切相关。这篇综述总结细胞内 RNA 结合蛋白的既有作用，重点讨论它们与癌症的联系，并回顾系统性 RNA 相互作用组研究如何扩展潜在药物靶点范围。文章进一步关注一个新方向：部分 RNA 结合蛋白出现在细胞表面，并具有与细胞类型或疾病状态相关的分布特点。这些表面蛋白可能成为生物标志物或免疫治疗靶点，作者据此评述利用其定位开发新型免疫治疗的策略。相关方向仍处于发展阶段，细胞表面出现并不自动等同于已具备可靠、特异的临床靶向价值。
Highlight · RNA 结合蛋白的细胞表面定位，为标志物和免疫治疗靶点研究拓展了范围。
DOI：10.1038/s41573-026-01531-2