02 · Multiple allosteric sites allow for synergistic enhancement of GPCR signaling
Science Advances · 发表／卷期日期：2026-10-21
作者：Kai Wang, Snezana T. Dimova, John N. Hanson, Abhishek Thakur, Youwei Xu, Yini Liu, Amy E. Moritz, Alexander Goldberg, Bing Xie, Jayachandra Rayadurgam, Feijun Wang, Ashley N. Nilson, Kathryn D. Luderman, R. Benjamin Free, Wen Hu, Jian Zhang, H. Eric Xu, Kevin J. Frankowski, Yue Wang, Lei Shi, David R. Sibley, Youwen Zhuang
05 · Structure based discovery of antipsychotic-like TAAR1 agonists
Nature Communications · 发表／卷期日期：2026-09-17
作者：Sijie Huang, Heng Liu, Yujin Wu, Joao M. Braz, Divya Kranthi, Brendan W. Hall, Xinyue Zhang, Dmytro S. Radchenko, Yurii S. Moroz, John J. Irwin, Allan I. Basbaum, H. Eric Xu, William C. Wetsel, Brian K. Shoichet
12 · Design of intrinsically disordered region binding proteins
Science · 发表／卷期日期：2025-07-17
作者：Kejia Wu, Hanlun Jiang, Derrick R. Hicks, Caixuan Liu, Edin Muratspahić, Theresa A. Ramelot, Yuexuan Liu, Kerrie McNally, Sebastian Kenny, Andrei Mihut, Amit Gaur, Brian Coventry, Wei Chen, Asim K. Bera, Alex Kang, Stacey Gerben, Mila Ya-Lan Lamb, Analisa Murray, Xinting Li, Madison A. Kennedy, Wei Yang, Zihao Song, Gudrun Schober, Stuart M. Brierley, John O’Neill, Michael H. Gelb, Gaetano T. Montelione, Emmanuel Derivery, David Baker
蛋白质设计通常需要天然模板，或把功能目标人工转换为几何和序列约束。Pinal 尝试用自然语言描述直接生成候选蛋白，将功能意图与序列、结构相连接。作者介绍一个基于大规模蛋白–文本配对训练的模型，计算评估关注预测可折叠性、描述一致性和序列多样性，并在荧光蛋白、两类酶及代谢 H 蛋白四项任务中观察到预期功能。其中，设计 H 蛋白在多酶二氧化碳固定体系中使产物滴度达到相应天然蛋白条件的 1.7 倍。研究支持自然语言作为候选生成入口，但计算一致性仍需实验检验，几个成功案例也不能说明任意功能描述都可可靠实现。
本期共收录 14 篇文献，涵盖 GPCR 信号与药物发现、甜味和苦味受体、多晶体数据处理、蛋白质设计及胆汁酸转运等主题。
GPCR 构象、信号调控与药物发现（5 篇）
01 · Designing rigid protein fiducials to visualize GPCR conformational states
Nature Communications · 发表／卷期日期：2026-10-24
作者：Alina A. Vo, Yuan-En Sun, Justin G. English, Michael J. Robertson
缺少 G 蛋白等信号伙伴时，小型而动态的 GPCR 难以在冷冻电镜中稳定对齐，也限制了对配体诱导构象的直接观察。研究结合生成式蛋白设计与深度学习构象集合预测，设计可在不同融合位置提供刚性参照的蛋白标记。作者通过四种药理相关 GPCR 的非活化态结构验证这一方法，并为 β2 肾上腺素受体设计胞外参照，使其在没有 G 蛋白时的胞内关键结构变化也能被观察。与近期共同折叠预测模型的比较显示，现有方法对配体诱导构象仍存在明显不足。工作将人工参照用于拓宽可观察的受体状态，也强调实验结构对检验预测结果的必要性。
Highlight · 设计的刚性参照拓展了无需信号伙伴即可观察的 GPCR 构象状态。
DOI：10.1038/s41467-026-78942-7
02 · Multiple allosteric sites allow for synergistic enhancement of GPCR signaling
Science Advances · 发表／卷期日期：2026-10-21
作者：Kai Wang, Snezana T. Dimova, John N. Hanson, Abhishek Thakur, Youwei Xu, Yini Liu, Amy E. Moritz, Alexander Goldberg, Bing Xie, Jayachandra Rayadurgam, Feijun Wang, Ashley N. Nilson, Kathryn D. Luderman, R. Benjamin Free, Wen Hu, Jian Zhang, H. Eric Xu, Kevin J. Frankowski, Yue Wang, Lei Shi, David R. Sibley, Youwen Zhuang
GPCR 上存在多个变构位点，但这些位点能否协作增强信号，需要结构和功能证据共同解释。研究以多巴胺 D1 受体为对象，解析多个正向变构调节剂同时占据不同口袋的冷冻电镜结构，并观察到显著的功能协同性。在所测试条件下，三个位点共同参与时，多巴胺效力提高超过千倍。分子动力学分析进一步提示，多位点占据可限制胞内环运动并稳定活化相关结构，而单一调节剂不能产生相同效果。结果建立了分布式变构位点协同作用的机制框架；这一幅度属于实验体系中的药理效力变化，不能直接等同于临床疗效或安全性的提高。
Highlight · D1 受体的多个变构口袋可协同稳定活化构象，显著放大实验中的信号响应。
DOI：10.1126/sciadv.aeh3401
03 · Sustained antidepressant-like effects of psychedelics through 5-HT2AR–β-arrestin signaling
Nature Neuroscience · 发表／卷期日期：2026-10-23
作者：Licong He, Lingjie Tang, Dongmei Cao, Wenwen Duan, Jing Yu, Pei Zhang, Huiqiong Li, Yumeng Wang, Bing Meng, Huan Wang, Yue Zhou, Wenhao Li, Xiaoyu Li, Zhijie Liu, Lei Zhang, Jianjun Cheng, Sheng Wang
致幻剂的持续抗抑郁作用与其引发感知扰动的性质，是否可以在受体信号层面分开，是药理研究的重要问题。作者结合结构引导的偏向性配体设计和动物实验，提出 5-HT2A 受体的 β-arrestin 信号参与小鼠较持久的抗抑郁样行为效应，而配体解离动力学会影响受体占据及不同通路的响应。研究报告，在特定实验给药条件下可保持相应行为效应，同时未检测到所评估的致幻相关行为扰动，相关观察涉及小鼠和食蟹猴。工作为区分受体信号与行为结果提供了机制线索，但动物中的行为指标并不等同于人类主观体验，也不能据此推定人体治疗方案。
Highlight · 受体动力学与 β-arrestin 信号为分离持续抗抑郁样效应和行为扰动提供动物研究线索。
DOI：10.1038/s41593-026-02497-5
04 · mechanoLight: A genetically encoded fluorescent biosensor for visualizing 5-HT2AR mechanotransduction in live cells
Proceedings of the National Academy of Sciences · 发表／卷期日期：2026-10-27
作者：In-Yeop Baek, Hyunbin Kim, Duwan Kwon, Hahnbeom Park, Jihye Seong
GPCR 不仅感受化学配体，也可能响应机械刺激，但在活细胞中区分这两类激活并不容易。mechanoLight 是用于报告 5-HT2A 受体机械激活的红色荧光传感器，对流体剪切应力引起的构象变化较敏感，而对血清素的响应很弱；相比之下，已有 psychLight2 更偏向报告配体诱导的激活。连接区域比较、结构建模和模拟支持传感器柔性与这种差异有关。作者还结合下游信号及突变分析，讨论受体机械转导的结构基础，并将思路扩展到其他机械敏感 GPCR。工作提供了区分受体激活方式的工具，也提醒荧光探针可能选择性读取某类构象，而非所有受体活动。
Highlight · mechanoLight 优先读取机械刺激相关构象，为区分 GPCR 的不同激活模式提供工具。
DOI：10.1073/pnas.2610816123
05 · Structure based discovery of antipsychotic-like TAAR1 agonists
Nature Communications · 发表／卷期日期：2026-09-17
作者：Sijie Huang, Heng Liu, Yujin Wu, Joao M. Braz, Divya Kranthi, Brendan W. Hall, Xinyue Zhang, Dmytro S. Radchenko, Yurii S. Moroz, John J. Irwin, Allan I. Basbaum, H. Eric Xu, William C. Wetsel, Brian K. Shoichet
TAAR1 调节单胺信号，是传统多巴胺和血清素靶点之外的抗精神病药物研究方向。研究对约六千五百万个分子进行结构对接，从高排名候选中测试 55 个，得到 14 个激动剂。作者指出，活化态紧凑口袋有利于筛选激动剂，但为初始命中率优化的模型可能不利于后续亲和力提升。进一步优化产生纳摩尔级候选，其预测结合姿态得到冷冻电镜支持。三种具有较高脑暴露的分子在小鼠前脉冲抑制模型中显示作用，未观察到所评估的僵住症。结果连接了结构筛选、优化和动物行为验证，但模型中的表现不能直接代表精神分裂症患者的疗效或安全性。
Highlight · TAAR1 结构筛选获得具有动物模型活性的激动剂，同时揭示命中筛选与后续优化的取舍。
DOI：10.1038/s41467-026-77484-2
甜味与苦味受体（4 篇）
06 · Structural and functional characterization of human sweet taste receptor
Nature · 发表／卷期日期：2025-09
作者：Zongjun Shi, Weixiu Xu, Lijie Wu, Xiaolei Yue, Shenhui Liu, Wei Ding, Jinyi Zhang, Bing Meng, Lianghao Zhao, Xiaoyan Liu, Junlin Liu, Zhi-Jie Liu, Tian Hua
人类甜味受体由 TAS1R2 与 TAS1R3 组成异源二聚体，能识别结构多样的甜味物质，但其完整结构长期缺失。研究解析全长受体的无配体和三氯蔗糖结合状态，显示不对称的二聚体架构，并定位到三氯蔗糖主要结合 TAS1R2 的 Venus flytrap 结构域。突变与分子动力学分析进一步支持甜味剂识别方式，状态比较则揭示配体结合后向其他结构区域传播的构象变化。工作为理解 C 类化学感受 GPCR 的信号传递提供分子基础，也可支持比较不同甜味剂的识别特征。其意义主要在受体机制层面，不能单凭结合结构评价某种甜味剂的整体营养或代谢影响。
Highlight · 全长甜味受体结构显示不对称二聚体，以及 TAS1R2 对三氯蔗糖的识别方式。
DOI：10.1038/s41586-025-09302-6
07 · Structural basis of β-glucopyranoside salicin recognition by a human bitter taste GPCR
Cell Reports · 发表／卷期日期：2025-05-27
作者：Xin Wang, Cui Zhou, Weizhen Ao, Lijie Wu, Yiran Wu, Weixiu Xu, Shenhui Liu, Qiwen Tan, Ling Wang, Fei Zhao, Junlin Liu, Yuan Pei, Suwen Zhao, Tian Hua
TAS2R16 对含 β-葡糖苷基团的苦味化合物具有较明显选择性，但如何识别这一共同化学部分并激活信号此前缺少结构解释。研究解析水杨苷激活的人源 TAS2R16 与 gustducin、Gi1 和 Gi2 蛋白组成的冷冻电镜复合物，描述配体的结合方式及葡糖苷基团与受体的相互作用。分子对接和突变实验进一步支持受体对特定化学基团的识别，以及这一过程与激活和下游 G 蛋白耦联的联系。不同信号伙伴的比较也展示了受体耦联方式的差异。工作为苦味糖苷的受体选择性提供结构基础，其潜在应用仍需通过相应功能与生理研究检验。
Highlight · 水杨苷结合的 TAS2R16 结构解释了苦味受体对葡糖苷基团的选择性识别。
DOI：10.1016/j.celrep.2025.115604
08 · Bitter taste TAS2R14 activation by intracellular tastants and cholesterol
Nature · 发表／卷期日期：2024-07
作者：Xiaolong Hu, Weizhen Ao, Mingxin Gao, Lijie Wu, Yuan Pei, Shenhui Liu, Yiran Wu, Fei Zhao, Qianqian Sun, Junlin Liu, Longquan Jiang, Xin Wang, Yan Li, Qiwen Tan, Jie Cheng, Fan Yang, Chi Yang, Jinpeng Sun, Tian Hua, Zhi-Jie Liu
TAS2R14 能识别多种苦味物质，也存在于口腔之外的组织。研究解析不同激动剂与受体及 G 蛋白组成的冷冻电镜复合物，揭示一种不同于常见 A 类 GPCR 的配体组织方式：胆固醇占据通常对应正构口袋的区域，而所研究激动剂分别结合胞内侧口袋。结合突变实验和分子动力学，作者讨论多个结合位点如何共同支持广谱识别与受体激活，并比较其与 gustducin、Gi1 的耦联方式。结果说明苦味受体可能利用多位点协同实现化学感受，不能把某一种 GPCR 的经典结合模式直接套用于整个受体家族。结构观察也为后续检验膜脂对感受功能的影响提供依据。
Highlight · 胆固醇与胞内侧激动剂口袋共同构成 TAS2R14 的多位点识别机制。
DOI：10.1038/s41586-024-07569-9
09 · Structural basis for strychnine activation of human bitter taste receptor TAS2R46
Science · 发表／卷期日期：2022-09-16
作者：Weixiu Xu, Lijie Wu, Shenhui Liu, Xiao Liu, Xiaoling Cao, Cui Zhou, Jinyi Zhang, You Fu, Yu Guo, Yiran Wu, Qiwen Tan, Ling Wang, Junlin Liu, Longquan Jiang, Zhongbo Fan, Yuan Pei, Jingyi Yu, Jianjun Cheng, Suwen Zhao, Xiaojiang Hao, Zhi-Jie Liu, Tian Hua
苦味感知依赖 TAS2R 家族，但缺少实验结构曾限制对其识别和激活机制的理解。研究解析人源 TAS2R46 在无配体及配体结合状态下与工程化 gustducin 复合物的冷冻电镜结构，展示其相较其他 GPCR 的独特架构、活化相关结构特征，以及与信号伙伴预耦联的状态。不同区域的动态表现也不相同：胞外部分更具可变性，胞内部分相对稳定，提示化学识别与信号传递可能由不同层次的构象变化协调。该工作为苦味受体家族提供早期结构参照，有助于后续比较不同受体的选择性；使用工程化信号伙伴的体系仍需与天然细胞功能相互印证。
Highlight · TAS2R46 的双状态结构为理解苦味受体特有的识别与激活方式提供参照。
DOI：10.1126/science.abo1633
多晶体衍射数据处理（2 篇）
10 · Clustering procedures for the optimal selection of data sets from multiple crystals in macromolecular crystallography
Acta Crystallographica Section D: Biological Crystallography · 发表／卷期日期：2013-08-01
作者：J. Foadi, P. Aller, Y. Alguel, A. Cameron, D. Axford, R. L. Owen, W. Armour, D. G. Waterman, S. Iwata, G. Evans
微束同步辐射使小于十微米的蛋白质晶体也能用于结构研究，但微晶和敏感晶体更容易受到辐射损伤，往往需要从多个晶体收集数据后再合并。不同晶体数据的筛选与组合因此成为耗时环节。这篇方法论文介绍 BLEND，用聚类思路辅助选择适合共同处理的数据集，并自动完成多晶体分析流程中的部分工作。作者以一种新膜蛋白的结构解析展示其应用，说明计算辅助筛选可以减少人工逐组比较的负担。工作着眼于多晶体数据的组织与选择，而不是单靠增加晶体数量提高质量；合并结果仍取决于各数据集之间是否具有足够的一致性。
Highlight · BLEND 将聚类用于多晶体数据选择，减少筛选与合并中的人工工作。
DOI：10.1107/S0907444913012274
11 · KAMO: towards automated data processing for microcrystals
Acta Crystallographica Section D: Structural Biology · 发表／卷期日期：2018-05-01
作者：K. Yamashita, K. Hirata, M. Yamamoto
微晶常难以独自提供完整的高分辨率衍射数据，多晶体小角度数据合并是一种应对方式，但处理大量不完整数据集并不简单。KAMO 将已有 XDS、CCP4 等程序整合为自动化流程，依次处理各数据集、汇集晶胞参数相近的结果、选择空间群并解决指标化歧义，再进行聚类、异常值剔除与合并，生成报告。作者利用模拟数据及来自数百个晶体的真实数据验证，展示了较大程度自动获得合并结构因子振幅的能力。这项工作的价值是把原本分散的判断与计算步骤连接起来，为只能获得微晶的困难样品降低数据处理负担，同时保留对晶体差异和异常观测的质量控制。
Highlight · KAMO 将多微晶数据的处理、聚类和合并组织为自动化分析流程。
DOI：10.1107/S2059798318004576
蛋白质设计（2 篇）
12 · Design of intrinsically disordered region binding proteins
Science · 发表／卷期日期：2025-07-17
作者：Kejia Wu, Hanlun Jiang, Derrick R. Hicks, Caixuan Liu, Edin Muratspahić, Theresa A. Ramelot, Yuexuan Liu, Kerrie McNally, Sebastian Kenny, Andrei Mihut, Amit Gaur, Brian Coventry, Wei Chen, Asim K. Bera, Alex Kang, Stacey Gerben, Mila Ya-Lan Lamb, Analisa Murray, Xinting Li, Madison A. Kennedy, Wei Yang, Zihao Song, Gudrun Schober, Stuart M. Brierley, John O’Neill, Michael H. Gelb, Gaetano T. Montelione, Emmanuel Derivery, David Baker
内在无序区域缺少稳定的三维结构，序列与构象偏好又高度多样，因此一直是蛋白质识别设计中的难点。研究提出一种设计结合蛋白的方法，使目标无序肽以多种伸展构象结合，侧链嵌入互补口袋。作者对 39 类差异较大的无结构靶标进行测试，其中 34 类获得约百皮摩尔至百纳摩尔亲和力的设计，每个靶标平均测试约 22 个候选。交叉结合实验支持这些分子对预定靶标的选择性，研究还展示细胞内作用及检测用途。结果说明，缺乏固定天然折叠并不意味着无法开展特异识别设计，但不同靶标和应用环境中的表现仍需逐一验证。
Highlight · 面向伸展肽构象的设计策略，将高亲和力识别扩展到多样的内在无序区域。
DOI：10.1126/science.adr8063
13 · Programmable design of functional proteins from natural language
Nature · 发表／卷期日期：2026-10-21
作者：Fengyuan Dai, Shiyang You, Yudian Zhu, Yuan Gao, Lihao Fu, Xibin Zhou, Jin Su, Chentong Wang, Yuliang Fan, Qingsong Tan, Xiaoxiao Ma, Xianjun Deng, Letong Yu, Hui Qian, Yan He, Yitao Ke, Zhe Zhang, Chenchen Han, Xing Chang, Liangzhen Zheng, Sheng Wang, Yuan Ji, Kexin Hao, Longxing Cao, Yajie Wang, Anping Zeng, Shunzhi Wang, Chunjun Zhan, Jing Zhao, Tong Si, Jianming Liu, Hongyuan Lu, Fajie Yuan
蛋白质设计通常需要天然模板，或把功能目标人工转换为几何和序列约束。Pinal 尝试用自然语言描述直接生成候选蛋白，将功能意图与序列、结构相连接。作者介绍一个基于大规模蛋白–文本配对训练的模型，计算评估关注预测可折叠性、描述一致性和序列多样性，并在荧光蛋白、两类酶及代谢 H 蛋白四项任务中观察到预期功能。其中，设计 H 蛋白在多酶二氧化碳固定体系中使产物滴度达到相应天然蛋白条件的 1.7 倍。研究支持自然语言作为候选生成入口，但计算一致性仍需实验检验，几个成功案例也不能说明任意功能描述都可可靠实现。
Highlight · Pinal 以自然语言作为蛋白质候选生成入口，并在四类任务中获得功能验证。
DOI：10.1038/s41586-026-11205-z
其他文献（1 篇）
14 · Structural basis of bile acid lateral diffusion facilitated by the OSTα/β transporter
Nature Communications · 发表／卷期日期：2026-10-23
作者：Kang Xu, Bo-Rui Li, GaoXing Yu- Huang, Fang-Fang Wang, Jie Wang, Bo Wang, Chen-Yang Chu, Guo-Ting Chen, Cong-Zhao Zhou, Yuxing Chen, Wen-Tao Hou
OSTα/β 负责将重吸收的胆汁酸送回门静脉循环，但其跨膜运输方式此前并不明确。研究解析人源转运体及牛磺胆酸结合状态的冷冻电镜结构，发现它具有不同于常见 SLC 转运体的七跨膜架构，底物位于蛋白表面的侧向沟槽，而非中央腔体。沿沟槽分布的极性残基参与底物识别，突变与运输实验支持这些接触的重要性；模拟也提示底物沿表面沟槽移动在能量上较为有利。作者据此提出伴随较小构象变化的促进性侧向扩散机制。结构、功能和模拟共同提供了区别于典型交替开放模型的解释，为理解胆汁酸稳态增加了新的分子视角。
Highlight · OSTα/β 的表面沟槽支持胆汁酸以促进性侧向扩散方式完成跨膜运输。
DOI：10.1038/s41467-026-78517-6